La digoxina (mejor conocida como Digitalis ), vendida bajo la marca Lanoxin entre otras, es un medicamento utilizado para tratar diversas afecciones cardíacas . [4] Con mayor frecuencia se utiliza para la fibrilación auricular , el aleteo auricular y la insuficiencia cardíaca . [4] La digoxina es uno de los medicamentos más antiguos utilizados en el campo de la cardiología . Actúa aumentando la contractilidad del miocardio , aumentando el volumen sistólico y la presión arterial , reduciendo la frecuencia cardíaca y ampliando un poco el período de tiempo de la contracción . [5] La digoxina se toma por vía oral o mediante inyección en una vena . [4] La digoxina tiene una vida media de aproximadamente 36 horas administrada en dosis promedio en pacientes con función renal normal. Se excreta prácticamente sin cambios en la orina.
Los efectos secundarios comunes incluyen agrandamiento de los senos con otros efectos secundarios generalmente debidos a una dosis excesiva. [4] [6] Estos efectos secundarios pueden incluir pérdida de apetito, náuseas, dificultad para ver, confusión y ritmo cardíaco irregular . [6] Se requiere mayor cuidado en personas mayores y aquellas con función renal deficiente . [6] No está claro si el uso durante el embarazo es seguro. [3]
La digoxina pertenece a la familia de los glucósidos cardíacos . [4] Se aisló por primera vez en 1930 de la planta dedalera , Digitalis lanata . [7] [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] En 2021, fue el medicamento número 241 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [10] [11]
Las indicaciones más comunes para la digoxina son la fibrilación auricular y el aleteo auricular con respuesta ventricular rápida, [12] [13] especialmente en pacientes mayores o menos activos, [14] aunque los betabloqueantes y/o bloqueadores de los canales de calcio pueden ser preferidos en algunos pacientes, como los más jóvenes y activos, o aquellos sin insuficiencia cardíaca o inestabilidad hemodinámica. [15]
Los primeros estudios observacionales mostraron un mayor riesgo de muerte en pacientes que tomaban digoxina, a pesar de un intento de permitir otros factores de riesgo de muerte (el llamado emparejamiento por puntaje de propensión ). [16] [17] Sin embargo, las revisiones sistemáticas centradas en ensayos controlados aleatorios de digoxina (que aseguraron la similitud entre los pacientes que tomaban digoxina y los que no la tomaban) no mostraron diferencias en la mortalidad. [18] [19] La evidencia sugirió que el aumento de la mortalidad en pacientes que tomaban digoxina se debía a que tenían una enfermedad cardíaca peor que los que no la tomaban. [20] Las arritmias cardíacas también pueden ocurrir cuando a los pacientes se les prescribe digoxina junto con tiazidas y diuréticos de asa. [21]
La digital (es decir, extractos, incluida la digoxina, del género de plantas Digitalis ) fue el primer fármaco utilizado para tratar la hidropesía (tobillos hinchados, un síntoma de insuficiencia cardíaca) después de su descubrimiento por William Withering . [22] Junto con los diuréticos , fue el pilar del tratamiento de la insuficiencia cardíaca durante más de un siglo. Desde la introducción de otros fármacos con mejores resultados y menos efectos adversos, generalmente ahora solo se utiliza cuando la insuficiencia cardíaca está asociada con fibrilación auricular o una frecuencia ventricular rápida. [23] En determinadas circunstancias, se puede utilizar bajo guía especializada además de, o en lugar de, los tratamientos de primera línea recomendados de inhibidor de la ECA , betabloqueante , antagonista de mineralocorticoides e inhibidor de SGLT-2 , cuando no son efectivos o no se toleran. [24] [23]
La digoxina también se utiliza por vía intrafetal o amniótica durante abortos a fines del segundo trimestre y en el tercer trimestre del embarazo. Generalmente causa la muerte fetal (medida por el cese de la actividad cardíaca) en cuestión de horas desde su administración. [25]
La aparición de reacciones adversas a los medicamentos es común, debido a su estrecho índice terapéutico (el margen entre la eficacia y la toxicidad ). La ginecomastia (agrandamiento del tejido mamario ) se menciona en muchos libros de texto como un efecto secundario, que se cree que se debe a la fracción esteroide similar al estrógeno de la molécula de digoxina, [26] pero cuando se busca sistemáticamente, la evidencia de esto es equívoca a partir de 2005. [ 27] Se dice que la combinación de arritmogénesis ( auricular ) aumentada y conducción auriculoventricular (AV) inhibida (por ejemplo, taquicardia auricular paroxística con bloqueo AV, llamada "PAT con bloqueo") es patognomónica (es decir, diagnóstica) de toxicidad por digoxina. [28][actualizar]
La digoxina puede provocar arritmias cardíacas cuando se administra con tiazidas y diuréticos de asa. Esto se debe a que la administración conjunta de digoxina con medicamentos como tiazidas y diuréticos de asa puede causar hipocalemia , niveles bajos de potasio en sangre. Esto exacerba el potencial de arritmias cardíacas porque los niveles bajos de potasio reducen la cantidad de K+ en la bomba ATPasa y aumentan demasiado los niveles de calcio, lo que conduce a estas arritmias. [29] También puede causar alteraciones visuales, así como mareos o desmayos.
Otros medicamentos asociados con reacciones adversas en uso concomitante incluyen verapamilo, amiodarona, quinidina, tetraciclina y eritromicina.
En caso de sobredosis, se necesitan las medidas de apoyo habituales. Si las arritmias resultan problemáticas o se produce hipercalemia maligna (aumento inexorable del nivel de potasio debido a la parálisis de las bombas Na/K dependientes de la ATPasa unidas a la membrana celular), el antídoto específico es la antidigoxina (fragmentos de anticuerpos contra la digoxina, nombres comerciales Digibind y Digifab). [30] El mecanismo de acción de fármacos como Digibind y Digifab, utilizados cuando se producen efectos adversos con el uso de digoxina, es que las regiones FAB de los anticuerpos creados contra la digoxina aceleran la excreción del fármaco en la orina. Por lo tanto, la cantidad de digoxina en el cuerpo disminuye rápidamente a medida que se excreta rápidamente.
El mecanismo de acción principal de la digoxina implica la inhibición de la adenosina trifosfatasa de sodio y potasio ( Na+/K+ ATPasa ), principalmente en el miocardio . [5] Esta inhibición provoca un aumento de los niveles intracelulares de sodio , lo que resulta en una disminución de la actividad del intercambiador de sodio-calcio , que normalmente importa tres iones de sodio extracelulares a la célula y transporta un ion de calcio intracelular fuera de la célula. La inversión de este intercambiador, desencadenada por el aumento del sodio intracelular, da como resultado un aumento de la concentración de calcio intracelular que está disponible para las proteínas contráctiles . Las mayores concentraciones de calcio conducen a la unión de más calcio a la troponina C , lo que resulta en un aumento de la inotropía . El aumento de calcio intracelular alarga la fase 4 y la fase 0 del potencial de acción cardíaco , lo que conduce a una disminución de la frecuencia cardíaca. [31] El aumento de la cantidad de Ca 2+ también conduce a un mayor almacenamiento de calcio en el retículo sarcoplásmico , lo que provoca un aumento correspondiente en la liberación de calcio durante cada potencial de acción. Esto conduce a un aumento de la contractilidad (la fuerza de contracción) del corazón sin aumentar el gasto de energía del corazón. [ cita requerida ]
La inhibición de la bomba de sodio también puede mejorar la sensibilidad de los barorreceptores en la insuficiencia cardíaca y puede explicar algunos de los efectos neurohormonales de la digoxina. [32]
La digoxina también tiene importantes efectos parasimpáticos , particularmente en el nódulo auriculoventricular . [33] Si bien aumenta la magnitud de la contractilidad miocárdica , la duración de la contracción solo aumenta ligeramente. Su uso como fármaco antiarrítmico , entonces, proviene de sus propiedades estimulantes parasimpáticas directas e indirectas. La estimulación del nervio vago ralentiza la conducción en el nódulo AV al aumentar el período refractario de los miocitos cardíacos. El nódulo AV ralentizado da a los ventrículos más tiempo para llenarse antes de contraerse. Este efecto cronotrópico negativo es sinérgico con el efecto directo sobre las células marcapasos cardíacos. La arritmia en sí no se ve afectada, pero la función de bombeo del corazón mejora, debido a un mejor llenado.
En general, la frecuencia cardíaca disminuye mientras que el volumen sistólico aumenta, lo que da como resultado un aumento neto de la presión arterial , lo que lleva a una mayor perfusión tisular . Esto hace que el miocardio funcione de manera más eficiente, con una hemodinámica optimizada y una curva de función ventricular mejorada.
Otros efectos eléctricos incluyen un breve aumento inicial del potencial de acción , seguido de una disminución a medida que aumenta la conductancia de K + debido al aumento de las cantidades intracelulares de iones Ca2 + . El período refractario de las aurículas y los ventrículos disminuye, mientras que aumenta en los nódulos sinoauricular y AV. Se produce un potencial de membrana en reposo menos negativo, lo que conduce a un aumento de la irritabilidad.
La velocidad de conducción aumenta en las aurículas, pero disminuye en el nódulo AV. El efecto sobre las fibras de Purkinje y los ventrículos es insignificante. La automaticidad también aumenta en las aurículas , el nódulo AV, las fibras de Purkinje y los ventrículos. [34]
Los cambios en el ECG observados en personas que toman digoxina incluyen un aumento del intervalo PR (debido a una disminución de la conducción AV) y un acortamiento del intervalo QT. Además, la onda T puede estar invertida y acompañada de depresión del segmento ST. Puede causar ritmo de la unión AV y latidos ectópicos (bigeminia) que resultan en taquicardia y fibrilación ventricular .
La digoxina también es un agonista muscarínico del receptor M2 . [35]
La digoxina se administra generalmente por vía oral, pero también se puede administrar por inyección intravenosa en situaciones de urgencia (la inyección intravenosa debe ser lenta y se debe controlar el ritmo cardíaco). Si bien la terapia intravenosa puede tolerarse mejor (menos náuseas), la digoxina tiene una semivida de distribución muy larga en el tejido cardíaco, lo que retrasará su inicio de acción varias horas. La semivida es de aproximadamente 36 horas para pacientes con función renal normal ; la digoxina se administra una vez al día, generalmente en dosis de 125 μg o 250 μg. [ cita requerida ]
La eliminación de digoxina se realiza principalmente por excreción renal e involucra a la glicoproteína P , lo que conduce a interacciones clínicas significativas con fármacos inhibidores de la glicoproteína P. Los ejemplos que se usan comúnmente en pacientes con problemas cardíacos incluyen espironolactona , verapamilo y amiodarona . En pacientes con función renal disminuida, la vida media es considerablemente más larga, junto con una disminución en Vd (volumen de distribución), lo que requiere una reducción en la dosis o un cambio a un glucósido diferente , como la digitoxina (no disponible en los Estados Unidos), que tiene una vida media de eliminación mucho más larga de alrededor de siete días y se elimina por el hígado. [ cita requerida ]
Los niveles plasmáticos efectivos varían según la indicación médica. Para la insuficiencia cardíaca congestiva , se recomiendan niveles entre 0,5 y 1,0 ng/mL. [36] Esta recomendación se basa en un análisis post hoc de ensayos prospectivos, que sugiere que niveles más altos pueden estar asociados con mayores tasas de mortalidad . Para el control de la frecuencia cardíaca ( fibrilación auricular ), los niveles plasmáticos están menos definidos y generalmente se titulan hasta una frecuencia cardíaca objetivo. Por lo general, los niveles de digoxina se consideran terapéuticos para el control de la frecuencia cardíaca entre 0,5 y 2,0 ng/mL (o 0,6 y 2,6 nmol/L). [37] En caso de sospecha de toxicidad o ineficacia, se deben controlar los niveles de digoxina. Los niveles plasmáticos de potasio también deben controlarse de cerca (ver efectos secundarios, a continuación).
La quinidina , el verapamilo y la amiodarona aumentan los niveles plasmáticos de digoxina (al desplazar los sitios de unión tisular y deprimir la depuración renal de digoxina), por lo que la digoxina plasmática debe controlarse cuidadosamente cuando se coadministran. [ cita requerida ]
Un estudio que investigó si la digoxina afectaba de manera diferente a hombres y mujeres concluyó que la digoxina no reducía las muertes en general, pero sí producía menos hospitalizaciones. Las mujeres que tomaron digoxina murieron "con mayor frecuencia" (33%) que las mujeres que tomaron placebo (29%). La digoxina aumentó el riesgo de muerte en las mujeres en un 23%. No hubo diferencias en la tasa de mortalidad de los hombres en el estudio. [38]
La digoxina también se utiliza como sustancia de control estándar para comprobar la inhibición de la glicoproteína P. [39]
La digoxina parece ser un fármaco selectivo a nivel periférico debido a su limitada absorción cerebral causada por la unión a la glicoproteína P. [40] [41]
La bacteria Eggerthella lenta se ha relacionado con una disminución de la toxicidad de la digoxina. [42] Estos efectos se han estudiado a través de comparaciones entre norteamericanos e indios del sur, en los que un perfil reducido de metabolitos de digoxina se correlaciona con la abundancia de E. lenta . [43] Estudios posteriores también han revelado un aumento de la toxicidad de la digoxina cuando se usa junto con eritromicina o tetraciclina , los investigadores atribuyeron esto a la disminución de la población de E. lenta . [44]
Los derivados de plantas del género Digitalis tienen una larga historia de uso médico. Nicholas Culpeper se refirió a varios usos médicos de la dedalera en su publicación de 1652 The English Physician . [45] A William Withering se le atribuye la primera descripción publicada del uso sistemático de los derivados de la digital en su libro de 1785 An Account of the Foxglove and some of its Medical Uses With Practical Remarks on Dropsy and Other Diseases . [46] Su uso fue algo esporádico hasta que Sir James Mackenzie identificó el fenómeno de la fibrilación auricular y las acciones de la digital sobre ella. [47] Sus efectos fueron explicados por primera vez por Arthur Robertson Cushny . [48] El nombre es un acrónimo , derivado de Digitalis lanata y toxina . [49]
En 1930, el Dr. Sydney Smith aisló por primera vez la digoxina de la planta dedalera , Digitalis lanata . [7] [8] [50] Inicialmente, la digoxina se purificó disolviendo el material vegetal seco en acetona y hirviendo la solución en cloroformo. Luego, la solución se hizo reaccionar con ácido acético y una pequeña cantidad de cloruro férrico y ácido sulfúrico ( reacción de Keller ). La digoxina se distinguió de otros glucósidos por la solución de color verde oliva producida a partir de esta reacción, completamente libre de rojo. [50]
En 2003, Charles Cullen admitió haber matado a 40 pacientes hospitalizados con sobredosis de medicamentos para el corazón (generalmente digoxina) en hospitales de Nueva Jersey y Pensilvania a lo largo de sus 19 años de carrera como enfermero. El 10 de marzo de 2006, fue sentenciado a 18 cadenas perpetuas consecutivas y no es elegible para libertad condicional . [51]
El 25 de abril de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió un comunicado de prensa [52] alertando al público sobre un retiro de Clase I de Digitek, una marca de digoxina producida por Mylan . [53] Algunas tabletas habían sido lanzadas al mercado con el doble de espesor y, por lo tanto, con el doble de potencia, lo que provocó que algunos pacientes experimentaran toxicidad por digoxina. Dos semanas después se anunció una demanda colectiva contra el fabricante islandés de medicamentos genéricos Actavis . [54]
El 31 de marzo de 2009, la FDA anunció otro retiro de píldoras genéricas de digoxina mediante la publicación de este comunicado de prensa de la compañía en el sitio web de la agencia: "Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. anuncia un retiro voluntario a nivel nacional de todos los lotes de tabletas de digoxina debido a la variabilidad de tamaño". Un comunicado de prensa del 31 de marzo de Caraco , una compañía farmacéutica genérica, afirmaba:
[Todas] las tabletas de digoxina, USP, 0,125 mg y digoxina, USP, 0,25 mg de la marca Caraco, distribuidas antes del 31 de marzo de 2009, que no estén vencidas y que tengan fecha de vencimiento de septiembre de 2011, están siendo retiradas voluntariamente para su venta al público. Las tabletas están siendo retiradas porque pueden diferir en tamaño y, por lo tanto, podrían tener más o menos del ingrediente activo, digoxina. [ cita requerida ]
Un estudio de 2008 sugirió que la digoxina tiene efectos beneficiosos no sólo para el corazón, sino también para reducir el riesgo de ciertos tipos de cáncer. [55] Sin embargo, los comentarios sobre este estudio sugirieron que la digoxina no es eficaz para reducir el riesgo de cáncer en concentraciones terapéuticas del fármaco, [56] por lo que los resultados necesitan más investigación. [57]
Las preparaciones de digoxina se comercializan bajo las marcas comerciales Cardigox; Cardiogoxin; Cardioxin; Cardoxin; Coragoxine; Digacin; Digicor; Digitek; Digomal; Digon; Digosin; Digoxine Navtivelle; Digoxina-Sandoz; Digoxin-Sandoz; Digoxin-Zori; Dilanacin; Eudigox; Fargoxin; Grexin; Lanacordin; Lanacrist; Lanicor; Lanikor; Lanorale; Lanoxicaps; Lanoxin; Lanoxin PG; Lenoxicaps; Lenoxin; Lifusin; Mapluxin; Natigoxin; Novodigal; Purgoxin; Sigmaxin; Sigmaxin-PG; Toloxin. [58] [59]
Los glucósidos cardíacos, en particular la digoxina, se han utilizado tradicionalmente para el tratamiento de problemas cardíacos comunes, principalmente insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas. También se ha estudiado la interacción de la digoxina con el cáncer. A pesar de la existencia de numerosos estudios preclínicos que han investigado los efectos anticancerígenos de la digoxina, hasta el momento no existen resultados sólidos y concluyentes.
Varios estudios han sugerido que la digoxina puede tener propiedades anticancerígenas, [60] otros no. [61]
La digoxina, como glucósido cardíaco, tiene una estructura química básicamente similar a la del estradiol . La digoxina tiene la capacidad de unirse a los receptores de estrógeno y, por lo tanto, se ha propuesto que podría aumentar el riesgo de cáncer de mama y de útero sensibles al estrógeno. [62] Un gran estudio danés encontró un panorama complicado, con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama entre las mujeres que toman digoxina, pero mejores características pronósticas. [63] El Estudio de Salud de Enfermeras encontró un ligero aumento similar del riesgo. [64]
La digoxina inhibe la proliferación de muchas líneas celulares cancerosas in vitro , [65] [66] pero su relevancia para el cáncer in vivo sigue sin estar clara.
