La deficiencia de cobre , o hipocupremia , se define como una cantidad insuficiente de cobre para satisfacer las necesidades del cuerpo o como un nivel de cobre sérico por debajo del rango normal. [1] Los síntomas pueden incluir fatiga , disminución de glóbulos rojos , encanecimiento prematuro del cabello y problemas neurológicos que se presentan como entumecimiento , hormigueo, debilidad muscular y ataxia . [2] El síndrome neurodegenerativo de deficiencia de cobre se ha reconocido durante algún tiempo en animales rumiantes, en los que se lo conoce comúnmente como " espalda erguida ". [3] La deficiencia de cobre puede manifestarse en paralelo con la vitamina B12 y otras deficiencias nutricionales. [2]
La causa más común de deficiencia de cobre es una cirugía gastrointestinal remota, como la cirugía de bypass gástrico , debido a la mala absorción de cobre, o la toxicidad del zinc . Por otro lado, la enfermedad de Menkes es un trastorno genético de deficiencia de cobre que implica una amplia variedad de síntomas que a menudo es fatal. [4]
El cobre es necesario para el funcionamiento de muchas enzimas, como la citocromo c oxidasa , que es el complejo IV en la cadena de transporte de electrones mitocondrial , la ceruloplasmina , la superóxido dismutasa Cu/Zn y las amina oxidasas . [3] Estas enzimas catalizan reacciones de fosforilación oxidativa , transporte de hierro, eliminación y neutralización de antioxidantes y radicales libres y síntesis de neurotransmisores , respectivamente. [3] Las dietas varían en la cantidad de cobre que contienen, pero pueden proporcionar alrededor de 5 mg/día, de los cuales solo se absorbe el 20-50%. [2] La dieta de los ancianos puede tener un contenido de cobre menor que la ingesta diaria recomendada. [2] El cobre dietético se puede encontrar en cereales integrales , legumbres , ostras , vísceras (en particular el hígado ), cerezas , chocolate negro , frutas , verduras de hoja verde, nueces , aves , ciruelas pasas y productos de soja como el tofu . [5]
La deficiencia de cobre puede tener muchas consecuencias hematológicas, como mielodisplasia , anemia , bajo recuento de glóbulos blancos y bajo recuento de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco que a menudo se denomina "la primera línea de defensa" del sistema inmunológico). [2]
Los efectos hematológicos (en la sangre) característicos de la deficiencia de cobre son anemia (que puede ser microcítica , normocítica o macrocítica ) y neutropenia . [6] La trombocitopenia ( plaquetas sanguíneas bajas ) es poco común. [2] [7]
Los hallazgos en sangre periférica y aspirado de médula ósea en casos de deficiencia de cobre pueden imitar el síndrome mielodisplásico . [8] El aspirado de médula ósea en ambas afecciones puede mostrar displasia de precursores de células sanguíneas y la presencia de sideroblastos en anillo ( eritroblastos que contienen múltiples gránulos de hierro alrededor del núcleo). A diferencia de la mayoría de los casos de síndrome mielodisplásico, el aspirado de médula ósea en casos de deficiencia de cobre muestra característicamente vacuolas citoplasmáticas dentro de los precursores de glóbulos rojos y blancos, y el cariotipo en casos de deficiencia de cobre no revela características citogenéticas características del síndrome mielodisplásico. [6] [7]
La anemia y la neutropenia generalmente se resuelven dentro de las seis semanas posteriores al reemplazo de cobre. [8]
La deficiencia de cobre puede causar una amplia variedad de problemas neurológicos, entre ellos mielopatía , neuropatía periférica y neuropatía óptica . [3] [7]
La mielopatía por deficiencia de cobre en humanos fue descubierta y descrita por primera vez por Schleper y Stuerenburg en 2001. [9] Describieron a un paciente con antecedentes de gastrectomía y resección colónica parcial que presentó tetraparesia grave y parestesias dolorosas y que en las imágenes se encontró hiperintensidad T2 de la médula cervical dorsomedial. Tras un análisis más detallado, se encontró que el paciente tenía niveles disminuidos de coeruloplasmina sérica, cobre sérico y cobre en LCR. El paciente fue tratado con cobre parenteral y las parestesias del paciente se resolvieron. Desde este descubrimiento, ha habido un aumento y una mayor conciencia de la mielopatía por deficiencia de cobre y su tratamiento, y este trastorno ha sido revisado por Kumar. Los pacientes suelen presentar dificultad para caminar ( dificultad para caminar ) causada por ataxia sensorial (coordinación muscular irregular) debido a disfunción de la columna dorsal [7] o degeneración de la médula espinal ( mielopatía ). [3] [10] Los pacientes con marcha atáxica tienen problemas de equilibrio y muestran una marcha amplia inestable. A menudo sienten temblores en el torso, lo que les provoca sacudidas laterales y estocadas. [11]
En la resonancia magnética cerebral, a menudo hay un aumento de la señalización T2 en las columnas posteriores de la médula espinal en pacientes con mielopatía causada por deficiencia de cobre. [3] [7] [12] La señalización T2 es a menudo un indicador de algún tipo de neurodegeneración. Hay algunos cambios en la resonancia magnética de la médula espinal que afectan la médula torácica, la médula cervical o, a veces, ambas. [3] [7] La mielopatía por deficiencia de cobre a menudo se compara con la degeneración combinada subaguda (SCD). [10] La degeneración combinada subaguda también es una degeneración de la médula espinal, pero en cambio la deficiencia de vitamina B12 es la causa de la degeneración espinal. [3] La SCD también tiene las mismas intensidades altas de señalización T2 en la columna posterior que el paciente con deficiencia de cobre en la resonancia magnética. [12]
Otro síntoma común de la deficiencia de cobre es la neuropatía periférica , que es entumecimiento u hormigueo que puede comenzar en las extremidades y a veces puede progresar radialmente hacia adentro hacia el torso. [7] [13] En un informe de caso publicado en Advances in Clinical Neuroscience & Rehabilitation (ACNR), un paciente de 69 años había empeorado progresivamente los síntomas neurológicos. [14] Estos síntomas incluían reflejos disminuidos de las extremidades superiores con reflejos anormales de las extremidades inferiores, sensibilidad al tacto ligero y al pinchazo de alfiler disminuida por encima de la cintura, sensación de vibración perdida en el esternón y propiocepción marcadamente reducida o sensación sobre la orientación de uno mismo. [14] Muchas personas con los efectos neurológicos de la deficiencia de cobre se quejan de síntomas muy similares o idénticos a los del paciente. [3] [13] Este entumecimiento y hormigueo plantea un peligro para los ancianos porque aumenta su riesgo de caerse y lesionarse. La neuropatía periférica puede volverse muy incapacitante dejando a algunos pacientes dependientes de sillas de ruedas o bastones para caminar para moverse si no hay un diagnóstico correcto. En raras ocasiones, la deficiencia de cobre puede causar síntomas incapacitantes importantes. La deficiencia deberá estar presente durante un período prolongado para que se manifiesten dichas afecciones incapacitantes.
Algunos pacientes con deficiencia de cobre han mostrado signos de pérdida de visión y de color. [13] La visión generalmente se pierde en las vistas periféricas del ojo. [13] La pérdida de visión bilateral suele ser muy gradual. [13] [15] Una tomografía de coherencia óptica (OCT) muestra cierta pérdida de la capa de fibras nerviosas en la mayoría de los pacientes, lo que sugiere que la pérdida de visión y de visión del color fue secundaria a neuropatía óptica o neurodegeneración. [13]
La cirugía bariátrica es una causa común de deficiencia de cobre. [3] [6] La cirugía bariátrica, como la cirugía de bypass gástrico , se utiliza a menudo para el control de peso de los obesos mórbidos. La alteración de los intestinos y el estómago debido a la cirugía puede causar dificultades de absorción no solo en lo que respecta al cobre, sino también al hierro y la vitamina B12 y muchos otros nutrientes. [3] Los síntomas de la mielopatía por deficiencia de cobre pueden tardar hasta décadas en desarrollarse.
El aumento del consumo de zinc es otra causa de deficiencia de cobre. [7] El zinc se utiliza a menudo para la prevención o el tratamiento de resfriados comunes y sinusitis (inflamación de los senos nasales debido a una infección), úlceras, anemia falciforme , enfermedad celíaca , deterioro de la memoria y acné. [7] El zinc se encuentra en muchos suplementos vitamínicos comunes y también se encuentra en cremas para dentaduras postizas. [7] [15] [16] Recientemente, se descubrió que varios casos de mieloneuropatía por deficiencia de cobre fueron causados por el uso prolongado de cremas para dentaduras postizas que contenían altas cantidades de zinc. [15] [16]
El zinc metálico es el núcleo de todas las monedas de los Estados Unidos, incluidas las de un centavo revestidas de cobre. Las personas que ingieren una gran cantidad de monedas tendrán niveles elevados de zinc, lo que conduce a una deficiencia de cobre inducida por toxicidad por zinc y los síntomas neurológicos asociados. Este fue el caso de una mujer de 57 años diagnosticada con esquizofrenia . La mujer consumió más de 600 monedas y comenzó a mostrar síntomas neurológicos como marcha inestable y ataxia leve . [17]
La enfermedad de Menkes es una enfermedad congénita que es una causa de deficiencia de cobre. [4] [7] [18] La enfermedad de Menkes es una condición hereditaria causada por un gen defectuoso involucrado con el metabolismo del cobre en el cuerpo. [7] La enfermedad de Menkes involucra una amplia variedad de síntomas que incluyen tono muscular flácido, convulsiones , temperaturas anormalmente bajas y un cabello de color acero peculiar que se siente muy áspero. [4] [18] La enfermedad de Menkes suele ser una enfermedad mortal y la mayoría de los niños mueren dentro de los primeros diez años de vida. [4] [18]
Rara vez se sugiere que el exceso de suplementación con hierro cause mielopatía por deficiencia de cobre . [3] Otra causa más rara de deficiencia de cobre es la enfermedad celíaca , probablemente debido a la malabsorción en los intestinos. [3] Aún así, un gran porcentaje, alrededor del 20%, de los casos tienen causas desconocidas. [3]
El cobre funciona como un grupo prostético, que permite la transferencia de electrones en vías enzimáticas clave como la cadena de transporte de electrones . [3] [2] [19] El cobre está integrado en las enzimas citocromo c oxidasa , que está involucrada en la respiración celular y la fosforilación oxidativa , Cu/Zn dismutasa, que está involucrada en la defensa antioxidante , y muchas más enumeradas en la tabla a continuación. [2]
Existen varias hipótesis sobre el papel del cobre y algunas de sus manifestaciones neurológicas. Algunas sugieren que las alteraciones de la citocromo c oxidasa , también conocida como complejo IV, de la cadena de transporte de electrones es responsable de la degeneración de la médula espinal. [3] [10]
Otra hipótesis es que la mielopatía por deficiencia de cobre es causada por interrupciones en el ciclo de metilación . [10] El ciclo de metilación causa una transferencia de un grupo metilo (-CH 3 ) del metiltetrahidrofolato a una gama de macromoléculas por la enzima dependiente del cobre, la metionina sintasa . [10] Este ciclo es capaz de producir purinas , que son un componente de las bases de nucleótidos del ADN , y también proteínas de mielina . [10] La médula espinal está rodeada por una capa de recubrimiento proteico protector llamado mielina (ver figura). Cuando esta enzima metionina sintasa se interrumpe, la metilación disminuye y la mielinización de la médula espinal se ve afectada. Este ciclo en última instancia causa mielopatía . [10]
Se cree que la anemia causada por la deficiencia de cobre se debe a un transporte deficiente de hierro. La hephaestina es una enzima ferroxidasa que contiene cobre y se encuentra en la mucosa duodenal, que oxida el hierro y facilita su transferencia a través de la membrana basolateral hacia la circulación. [6] Otra enzima transportadora de hierro es la ceruloplasmina . [6] Esta enzima es necesaria para movilizar el hierro desde la célula reticuloendotelial al plasma. [6] La ceruloplasmina también oxida el hierro de su estado ferroso a la forma férrica que se requiere para la unión del hierro. [4] El deterioro de estas enzimas dependientes del cobre que transportan el hierro puede causar anemia secundaria por deficiencia de hierro. [6] Otra especulación sobre la causa de la anemia involucra a la enzima mitocondrial citocromo c oxidasa (complejo IV en la cadena de transporte de electrones). Los estudios han demostrado que los modelos animales con citocromo c oxidasa deteriorada no lograron sintetizar hemo a partir de hierro férrico a la tasa normal. [6] La menor tasa de la enzima también podría provocar que el exceso de hierro se aglomere, dando al hemo un patrón inusual. [6] Este patrón inusual también se conoce como células de anemia sideroblástica en anillo .
La causa de la neutropenia aún no está clara; sin embargo, la detención de la maduración de los mielocitos , o precursores de los neutrófilos , puede causar la deficiencia de neutrófilos . [2] [6]
La intoxicación por zinc puede causar anemia al bloquear la absorción de cobre del estómago y el duodeno . [3] El zinc también regula positivamente la expresión de la metalotioneína quelante en los enterocitos , que son la mayoría de las células del epitelio intestinal. [3] Dado que el cobre tiene una mayor afinidad por la metalotioneína que el zinc, el cobre permanecerá unido dentro del enterocito, que luego se eliminará a través del lumen . [3] Este mecanismo se explota terapéuticamente para lograr un equilibrio negativo en la enfermedad de Wilson , que implica un exceso de cobre. [3] Pero en individuos con deficiencia de cobre, el exceso de zinc puede hacer que este mecanismo reduzca aún más los niveles de cobre.
El diagnóstico de deficiencia de cobre puede ser respaldado por el informe de una persona de signos y síntomas compatibles, hallazgos de un examen físico completo y evidencia de laboratorio de apoyo. Los niveles bajos de cobre y ceruloplasmina en el suero son consistentes con el diagnóstico, al igual que un nivel bajo de cobre en orina de 24 horas. [20] Los hallazgos de análisis de sangre de apoyo adicionales también incluyen neutropenia y anemia . [20] Las imágenes de resonancia magnética pueden mostrar un aumento de la señal T2 de las vías de la columna dorsal-lemnisco medial . [20]
La deficiencia de cobre es una enfermedad muy rara y los médicos suelen diagnosticarla erróneamente varias veces antes de concluir que existe deficiencia de cobre mediante un diagnóstico diferencial (la prueba de cobre en suero y la biopsia de médula ósea suelen ser concluyentes para diagnosticar la deficiencia de cobre). En promedio, a los pacientes se les diagnostica deficiencia de cobre alrededor de 1,1 años después de que se notifican los primeros síntomas al médico. [3] La deficiencia de cobre se puede tratar con suplementos de cobre por vía oral o por vía intravenosa . [7] Si hay intoxicación por zinc, la interrupción del zinc puede ser suficiente para restablecer los niveles de cobre a la normalidad, pero este suele ser un proceso muy lento. [7] Las personas con intoxicación por zinc generalmente tendrán que tomar suplementos de cobre además de dejar de consumir zinc. Las manifestaciones hematológicas a menudo vuelven a la normalidad rápidamente. [7] La progresión de los síntomas neurológicos se detendrá y, a veces, mejorará con el tratamiento adecuado, pero la discapacidad neurológica residual es común. [20]