Un cofactor es un compuesto químico no proteico o un ion metálico que se requiere para que una enzima cumpla su función de catalizador (un catalizador es una sustancia que aumenta la velocidad de una reacción química ). Los cofactores pueden considerarse "moléculas auxiliares" que ayudan en las transformaciones bioquímicas . Las velocidades a las que estas ocurren se caracterizan en un área de estudio llamada cinética enzimática . Los cofactores normalmente se diferencian de los ligandos en que a menudo obtienen su función al permanecer unidos.
Los cofactores se pueden clasificar en dos tipos: iones inorgánicos y moléculas orgánicas complejas llamadas coenzimas . [1] Las coenzimas se derivan principalmente de vitaminas y otros nutrientes orgánicos esenciales en pequeñas cantidades. (Algunos científicos limitan el uso del término "cofactor" para las sustancias inorgánicas; aquí se incluyen ambos tipos. [2] [3] )
Las coenzimas se dividen en dos tipos. El primero se denomina " grupo prostético ", que consiste en una coenzima que está unida de forma estrecha (o incluso covalente) y permanente a una proteína. [4] El segundo tipo de coenzimas se denomina "cosustratos" y están unidos transitoriamente a la proteína. Los cosustratos pueden liberarse de una proteína en algún momento y volver a unirse más tarde. Tanto los grupos prostéticos como los cosustratos tienen la misma función, que es facilitar la reacción de las enzimas y las proteínas. Una enzima inactiva sin el cofactor se denomina apoenzima , mientras que la enzima completa con el cofactor se denomina holoenzima . [5] [ página necesaria ]
La Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) define "coenzima" de una manera un poco diferente, es decir, como un compuesto orgánico no proteico de bajo peso molecular que está unido de forma débil y participa en reacciones enzimáticas como un portador disociable de grupos químicos o electrones; un grupo prostético se define como una unidad no polipeptídica fuertemente unida en una proteína que se regenera en cada recambio enzimático. [6]
Los cofactores orgánicos suelen ser vitaminas o estar hechos a partir de ellas. Muchos contienen el nucleótido adenosín monofosfato (AMP) como parte de sus estructuras, como el ATP , la coenzima A , el FAD y el NAD + . Esta estructura común puede reflejar un origen evolutivo común como parte de las ribozimas en un mundo de ARN antiguo . Se ha sugerido que la parte AMP de la molécula puede considerarse una especie de "asa" mediante la cual la enzima puede "agarrar" la coenzima para cambiarla entre diferentes centros catalíticos. [9]
Clasificación
Los cofactores se pueden dividir en dos grupos principales: cofactores orgánicos , como la flavina o el hemo ; y cofactores inorgánicos , como los iones metálicos Mg 2+ , Cu + , Mn 2+ y los grupos hierro-azufre .
Los cofactores orgánicos a veces se dividen en coenzimas y grupos prostéticos . El término coenzima se refiere específicamente a las enzimas y, como tal, a las propiedades funcionales de una proteína. Por otro lado, "grupo prostético" enfatiza la naturaleza de la unión de un cofactor a una proteína (fuerte o covalente) y, por lo tanto, se refiere a una propiedad estructural. Diferentes fuentes dan definiciones ligeramente diferentes de coenzimas, cofactores y grupos prostéticos. Algunos consideran a las moléculas orgánicas fuertemente unidas como grupos prostéticos y no como coenzimas, mientras que otros definen todas las moléculas orgánicas no proteicas necesarias para la actividad enzimática como coenzimas, y clasifican aquellas que están fuertemente unidas como grupos prostéticos de coenzimas. Estos términos a menudo se usan de manera vaga.
En una carta publicada en 1980 en Trends in Biochemistry Sciences se destacaba la confusión existente en la literatura y la distinción esencialmente arbitraria que se hacía entre grupos prostéticos y grupos de coenzimas, y se proponía el siguiente esquema. En este caso, los cofactores se definían como una sustancia adicional, aparte de la proteína y el sustrato , que es necesaria para la actividad enzimática, y un grupo prostético como una sustancia que experimenta todo su ciclo catalítico unida a una única molécula de enzima. Sin embargo, el autor no pudo llegar a una única definición que lo abarcara todo de una "coenzima" y propuso que se eliminara este término de la literatura. [10]
En muchos casos, el cofactor incluye tanto un componente orgánico como uno inorgánico. Un conjunto diverso de ejemplos son las proteínas hemo , que consisten en un anillo de porfirina coordinado con hierro . [22]
Aglomerados de hierro y azufre
Los grupos de hierro y azufre son complejos de átomos de hierro y azufre que se encuentran dentro de las proteínas mediante residuos de cisteinilo. Desempeñan funciones tanto estructurales como funcionales, como la transferencia de electrones, la detección redox y como módulos estructurales. [23]
Orgánico
Los cofactores orgánicos son pequeñas moléculas orgánicas (normalmente una masa molecular inferior a 1000 Da) que pueden estar unidas de forma débil o fuerte a la enzima y participar directamente en la reacción. [5] [24] [25] [26] En el último caso, cuando es difícil eliminarlo sin desnaturalizar la enzima, se puede llamar grupo prostético . No existe una división clara entre cofactores unidos de forma débil y fuerte. [5] Muchos, como el NAD +, pueden estar unidos de forma fuerte en algunas enzimas, mientras que en otras están unidos de forma débil. [5] Otro ejemplo es el pirofosfato de tiamina (TPP), que está unido de forma fuerte en la transcetolasa o la piruvato descarboxilasa , mientras que está unido de forma menos fuerte en la piruvato deshidrogenasa . [27] Otras coenzimas, como el dinucleótido de flavina y adenina (FAD), la biotina y la lipoamida , por ejemplo, están unidas de forma fuerte. [28] Los cofactores fuertemente ligados se regeneran, en general, durante el mismo ciclo de reacción, mientras que los cofactores débilmente ligados pueden regenerarse en una reacción posterior catalizada por una enzima diferente. En este último caso, el cofactor también puede considerarse un sustrato o cosustrato.
Las vitaminas pueden servir como precursoras de muchos cofactores orgánicos (p. ej., vitaminas B 1 , B 2 , B 6 , B 12 , niacina , ácido fólico ) o como coenzimas en sí mismas (p. ej., vitamina C ). Sin embargo, las vitaminas tienen otras funciones en el cuerpo. [29] Muchos cofactores orgánicos también contienen un nucleótido , como los transportadores de electrones NAD y FAD , y la coenzima A , que transporta grupos acilo . La mayoría de estos cofactores se encuentran en una gran variedad de especies, y algunos son universales para todas las formas de vida. Una excepción a esta amplia distribución es un grupo de cofactores únicos que evolucionaron en metanógenos , que están restringidos a este grupo de arqueas . [30]
Vitaminas y derivados
No vitaminas
Cofactores como intermediarios metabólicos
El metabolismo implica una amplia gama de reacciones químicas, pero la mayoría se incluyen en unos pocos tipos básicos de reacciones que implican la transferencia de grupos funcionales . [60] Esta química común permite que las células utilicen un pequeño conjunto de intermediarios metabólicos para transportar grupos químicos entre diferentes reacciones. [61] Estos intermediarios de transferencia de grupos son los cofactores orgánicos débilmente unidos, a menudo llamados coenzimas .
Cada clase de reacción de transferencia de grupo se lleva a cabo mediante un cofactor particular, que es el sustrato para un conjunto de enzimas que lo producen y un conjunto de enzimas que lo consumen. Un ejemplo de esto son las deshidrogenasas que utilizan el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + ) como cofactor. Aquí, cientos de tipos diferentes de enzimas eliminan electrones de sus sustratos y reducen el NAD + a NADH. Este cofactor reducido es entonces un sustrato para cualquiera de las reductasas en la célula que requieren electrones para reducir sus sustratos. [32]
Por lo tanto, estos cofactores se reciclan continuamente como parte del metabolismo . A modo de ejemplo, la cantidad total de ATP en el cuerpo humano es de aproximadamente 0,1 mol . Este ATP se descompone constantemente en ADP y luego se convierte nuevamente en ATP. Por lo tanto, en un momento dado, la cantidad total de ATP + ADP permanece bastante constante. La energía utilizada por las células humanas requiere la hidrólisis de 100 a 150 moles de ATP diariamente, lo que equivale a alrededor de 50 a 75 kg. En situaciones típicas, los humanos utilizan su peso corporal de ATP a lo largo del día. [62] Esto significa que cada molécula de ATP se recicla de 1000 a 1500 veces al día.
Evolución
Los cofactores orgánicos, como el ATP y el NADH , están presentes en todas las formas de vida conocidas y forman una parte fundamental del metabolismo . Esta conservación universal indica que estas moléculas evolucionaron muy temprano en el desarrollo de los seres vivos. [63] Por lo tanto, es posible que al menos algunos de los cofactores actuales hayan estado presentes en el último ancestro universal , que vivió hace unos 4 mil millones de años. [64] [65]
Los cofactores orgánicos pueden haber estado presentes incluso antes en la historia de la vida en la Tierra. [66] El nucleótido adenosina es un cofactor para muchas enzimas metabólicas básicas como las transferasas. Puede ser un remanente del mundo del ARN . [67] [68] Los cofactores basados en adenosina pueden haber actuado como adaptadores que permitieron a las enzimas y ribozimas unirse a nuevos cofactores a través de pequeñas modificaciones en los dominios de unión de adenosina existentes , que originalmente habían evolucionado para unirse a un cofactor diferente. [9] Este proceso de adaptación de una estructura preevolucionada para un uso novedoso se conoce como exaptación .
Cambios en las coenzimas . Un método computacional, IPRO, predijo recientemente mutaciones que cambiaron experimentalmente la especificidad del cofactor de la xilosa reductasa de Candida boidinii de NADPH a NADH. [72]
Evolución de enzimas sin coenzimas . Si las enzimas requieren una coenzima, ¿cómo evoluciona la coenzima? El escenario más probable es que las enzimas puedan funcionar inicialmente sin sus coenzimas y luego reclutar la coenzima, incluso si la reacción catalizada puede no ser tan eficiente o tan rápida. Algunos ejemplos son la alcohol deshidrogenasa (coenzima: NAD⁺ ), [73] lactato deshidrogenasa (NAD⁺), [74] glutatión reductasa ( NADPH ). [75]
Historia
El primer cofactor orgánico que se descubrió fue el NAD + , que fue identificado por Arthur Harden y William Young en 1906. [76] Observaron que añadir extracto de levadura hervido y filtrado aceleraba en gran medida la fermentación alcohólica en extractos de levadura sin hervir. Llamaron al factor no identificado responsable de este efecto cofermento . A través de una purificación larga y difícil a partir de extractos de levadura, este factor termoestable fue identificado como un fosfato de azúcar nucleótido por Hans von Euler-Chelpin . [77] Se identificaron otros cofactores a lo largo de principios del siglo XX, con el ATP aislado en 1929 por Karl Lohmann, [78] y la coenzima A descubierta en 1945 por Fritz Albert Lipmann . [79]
Las funciones de estas moléculas fueron al principio misteriosas, pero, en 1936, Otto Heinrich Warburg identificó la función del NAD + en la transferencia de hidruros. [80] Este descubrimiento fue seguido a principios de la década de 1940 por el trabajo de Herman Kalckar , quien estableció el vínculo entre la oxidación de azúcares y la generación de ATP. [81] Esto confirmó el papel central del ATP en la transferencia de energía que había sido propuesto por Fritz Albert Lipmann en 1941. [82] Más tarde, en 1949, Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que el NAD + vinculaba vías metabólicas como el ciclo del ácido cítrico y la síntesis de ATP. [83]
Cofactores derivados de proteínas
En varias enzimas, la fracción que actúa como cofactor se forma mediante la modificación postraduccional de una parte de la secuencia de la proteína. Esto a menudo reemplaza la necesidad de un factor de unión externo, como un ion metálico, para la función de la proteína. Las modificaciones potenciales podrían ser la oxidación de residuos aromáticos, la unión entre residuos, la escisión o la formación de anillos. [84] Estas alteraciones se distinguen de otras modificaciones postraduccionales de las proteínas, como la fosforilación , la metilación o la glicosilación, en que los aminoácidos normalmente adquieren nuevas funciones. Esto aumenta la funcionalidad de la proteína; los aminoácidos no modificados normalmente se limitan a reacciones ácido-base, y la alteración de los residuos puede dar a la proteína sitios electrofílicos o la capacidad de estabilizar los radicales libres. [84] Los ejemplos de producción de cofactores incluyen triptófano triptofilquinona (TTQ), derivada de dos cadenas laterales de triptófano, [85] y 4-metilideno-imidazol-5-ona (MIO), derivada de un motivo Ala-Ser-Gly. [86] La caracterización de los cofactores derivados de proteínas se realiza mediante cristalografía de rayos X y espectroscopia de masas ; los datos estructurales son necesarios porque la secuenciación no identifica fácilmente los sitios alterados.
Cofactores no enzimáticos
El término se utiliza en otras áreas de la biología para referirse de manera más amplia a moléculas no proteicas (o incluso proteicas) que activan, inhiben o son necesarias para que la proteína funcione. Por ejemplo, los ligandos como las hormonas que se unen a las proteínas receptoras y las activan se denominan cofactores o coactivadores, mientras que las moléculas que inhiben las proteínas receptoras se denominan correpresores. Un ejemplo de ello es la familia de receptores acoplados a la proteína G, que se encuentran con frecuencia en las neuronas sensoriales. La unión del ligando a los receptores activa la proteína G, que a su vez activa una enzima para activar el efector. [87] Para evitar confusiones, se ha sugerido que dichas proteínas que tienen activación o represión mediada por la unión del ligando se denominen correguladores. [88]
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Lectura adicional
Bugg T (1997). Introducción a la química de enzimas y coenzimas . Oxford: Blackwell Science. ISBN 978-0-86542-793-8.
Enlaces externos
Conferencia sobre cofactores Archivado el 5 de octubre de 2016 en Wayback Machine (archivo de PowerPoint)