La ciclobuxina es un alcaloide que se puede encontrar en Buxus sempervirens (familia Buxaceae ), más conocido como boj común, y se deriva del esqueleto del colesterol [ se necesita más explicación ] . [1] Los alcaloides se pueden encontrar en toda la planta, [2] pero las mayores cantidades de alcaloides (hasta un 3%), incluida la ciclobuxina, se pueden encontrar en las hojas y la corteza . [3]
La ciclobuxina es un compuesto de B. sempervirens , que crece en Europa , el noroeste de África y el suroeste de Asia . [4] También se puede encontrar en el este de Estados Unidos como Virginia , Tennessee , Ohio , Nueva York y Carolina del Norte . [5] Este arbusto de hoja perenne, ancho, grueso, de hojas coriáceas, se cultiva comúnmente como seto y para esculpir con él.
B. sempervirens no fue conocido por su uso médico hasta principios del siglo XVII. [6] Después de esto se descubrió que las hojas (que contienen alcaloides, aceites y taninos), la corteza (que contiene clorofila , cera, resina, lignina y minerales ) y el aceite de la madera tenían un efecto medicinal. [7] Luego se utilizó para tratar la gota, infecciones del tracto urinario , lombrices intestinales, problemas crónicos de la piel, sífilis , hemorroides, epilepsia , dolor de cabeza y hemorroides, [8] pero también tenía fama de curar la lepra, el reumatismo, el VIH , la fiebre y paludismo . [5] [9] Para tratar la malaria se usó como sustituto de la quinina, pero debido a los efectos secundarios y al hecho de que hay mejores plantas para ayudar a las personas que B. sempervirens , normalmente ya no se usa para curar estas enfermedades. . [10]
La homeopatía todavía utilizaba las hojas contra el reumatismo , el VIH y la fiebre [2] preparando té con ellas. [11] En Turquía , este té (un vaso al día) todavía se consume con fines antihelmínticos, diaforéticos y colagogos y se llama "Abi Şimşir". [12] Además, las hojas de B. sempervirens se utilizaban como tinte para el cabello castaño rojizo. [13]
La ciclobuxina es un alcaloide esteroide y, por tanto, un compuesto policíclico orgánico. Contiene un anillo de ciclopropano que contiene una estructura cíclica de 9β,19-ciclopregnano (algunos alcaloides relacionados tienen una estructura de 9(10→19)-abeopregnano y pueden tener una función amino en C3 y/o C-20). La ciclobuxina posee un grupo 4-metileno. [14] La molécula tiene un patrón de sustitución en C-4 y C-14 que es intermedio en el esquema biogenético entre los esteroides de tipo lanosterol y colesterol. [15]
El precursor biosintético de la ciclobuxina es el cicloartenol . [16] Puede sintetizarse mediante una degradación de la cadena lateral de la cadena lateral 17β. [14] Sin embargo, a menudo no se sintetiza sino que se extrae de la propia planta.
La ciclobuxina puede provocar diferentes reacciones en el organismo. Se le conoce como toxina , pero también se ha demostrado que tiene propiedades beneficiosas.
En 1999, un estudio de B. sempervirens reveló efectos tóxicos en los humanos. La intoxicación en humanos y animales no era infrecuente. Al entusiasmo inicial le siguió una movilización creciente y finalmente la muerte fue causada por parálisis , es decir, insuficiencia respiratoria. [17]
Las interacciones nucleicas de la ciclobuxina se han estudiado bien en una investigación en particular. Se encontró que la ciclobuxina tiene un efecto bifásico sobre la estabilidad de los ácidos nucleicos . Esto significa que en bajas concentraciones, la ciclobuxina tiene un efecto favorable de estabilización sobre la conformación original del ADN y otros polidesoxinucleótidos, mientras que en altas concentraciones tiene un efecto adverso de desestabilización sobre la estructura original. Sin embargo , este efecto de la ciclobuxina sobre los ácidos nucleicos es reversible y se encontró que no tiene ningún efecto sobre la separación o recombinación de cadenas. La explicación más simple de este efecto de la toxina es probablemente la que afirma que la estabilización es causada por una unión fuerte y preferencial de las moléculas de ciclobuxina a ciertos sitios en la hélice B del ADN nativo, presumiblemente involucrando una estructura puente que utiliza ambos grupos amino. La desestabilización es causada por una interacción más débil con sitios de las espirales que se desenmascaran, al menos en parte, a medida que avanza la desnaturalización y la estructura se vuelve cada vez más desordenada. Esto significa que la estabilidad conformacional de un polinucleótido altamente ordenado (ADN, ARN, etc.) puede manipularse mediante la adición de moléculas similares a la ciclobuxina en pequeños incrementos, o en su presencia en concentraciones bastante bajas, mediante fluctuaciones en la fuerza iónica. Esto puede constituir la base para un modelo del modo de acción de las hormonas esteroides a nivel de polinucleótidos. [18]
Se sabe que los alcaloides desempeñan un papel importante en la defensa de las plantas contra los herbívoros . [19] La ciclobuxina no es una excepción, ya que protege la planta Buxus de los herbívoros.
Las vías exactas del metabolismo aún no se conocen bien. Gracias a las nuevas técnicas, los investigadores pueden investigar mucho mejor la compleja biología de las vías de los alcaloides, lo que contribuirá a una investigación más eficaz y fiable sobre las vías de la ciclobuxina en el futuro. Como se supone que la ciclobuxina actúa/interfiere en la vía que produce el VIH/ SIDA , es la vía más comprendida. El efecto antirretroviral del SPV-30 fue identificado por primera vez por Durant, que es un extracto de hierbas (que contiene ciclobuxina) de B. sempervirens . La ciclobuxina es uno de los cinco alcaloides más activos presentes en este extracto. [20] Se dirige a la enzima transcriptasa inversa y, por tanto, tiene un efecto inhibidor sobre el VIH al aparentemente retrasar la disminución del recuento de células CD4. Aunque estos hallazgos parecen prometedores, se necesita más evidencia científica para mostrar las vías y efectos exactos de la ciclobuxina. [19]
La vía negativa más importante y mejor investigada de la ciclobuxina sería la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE). [21] [22] Este proceso aumentaría los niveles de acetilcolina y tendría efectos colinérgicos. Esto podría interactuar con varias enfermedades y condiciones del cuerpo humano. [21] La ciclobuxina también podría tener un efecto positivo en la enfermedad de Alzheimer , ya que los inhibidores de la acetilcolinesterasa son una estrategia terapéutica importante en la enfermedad de Alzheimer. [23] [24]
Las indicaciones de toxificación con ciclobuxina incluyen náuseas , vómitos, mareos, diarrea , disnea , ataxia , espasmos y posiblemente muerte por paro respiratorio. No todos estos síntomas individuales son una indicación directa de ciclobuxina. Otras sustancias químicas o enfermedades podrían provocar las mismas indicaciones porque aún no se ha determinado la relación causal de la ciclobuxina. Sería necesario un examen del individuo para un diagnóstico correcto .
La ciclobuxina se ha estudiado para el tratamiento del VIH/SIDA y otras enfermedades que involucran el factor de necrosis tumoral (TNF). Un estudio médico ha informado que la administración de una dosis inicial de extracto de la planta Buxus (SPV30) a pacientes con VIH provoca un retraso en la progresión del VIH y que no se observaron efectos secundarios graves. [20] Existe evidencia de que 990 mg de extracto de la planta Buxus por día podrían retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes infectados por el VIH. En este extracto hay ciclobuxina presente. La disminución del recuento de células CD4 parece retrasarse con esta dosis de extracto al día. Una dosis más alta de 1980 mg por día no tiene ningún efecto, lo que posiblemente se deba al estrés oxidativo inducido por los flavonoides en el extracto. [20] [21]
La ciclobuxina se incluye en las siguientes clases de toxinas: inflamatorias , citotóxicas y neurotóxicas. [25] Las citotoxinas pueden interferir con funciones celulares importantes al atacar membranas biológicas (que controlan la importación y exportación de metabolitos e iones en las células), varias enzimas y proteínas, así como ADN/ARN y procesos relacionados. Las neurotoxinas pueden afectar importantes canales iónicos de las células neuronales, como los canales de Na+, K+ y Ca2+, ya sea mediante activación o inhibición permanente. Tanto la inhibición como la activación bloquean la transducción de señales neuronales y, por lo tanto, prohíben la actividad del sistema nervioso central así como la señalización neuromuscular.
La ingestión de ciclobuxina (entre otros alcaloides esteroides que se encuentran en extractos de la planta Buxus ) tiene varios efectos adversos en los animales. Debido a la falta de conocimiento sobre el modo de acción de la ciclobuxina, los efectos (adversos) de la toxina se consideran respuestas generales, como se menciona en Indicaciones. [26]
Según la toxicidad oral , la ciclobuxina se clasifica en la clase de toxicidad Ib, lo que define su efecto como muy peligroso (de 5 a 50 mg/kg de peso corporal). Se sabe que los compuestos dentro de esta clase de toxicidad interfieren con las funciones centrales de los animales. [25] La ciclobuxina generalmente se considera levemente tóxica para los humanos. Sin embargo, para los animales (gatos, perros y especialmente caballos), se estima que es altamente tóxico e incluso puede resultar mortal. La dosis letal (registrada) de ciclobuxina (hojas hasta 1% del peso seco) es de 0,1 g/kg para perros y 750 g de hojas o niveles cercanos al 0,15% del peso corporal para caballos. [26]
Se sabe que la ciclobuxina causa alteraciones del tracto gastrointestinal (GI) y, como se mencionó anteriormente, es venenosa para los animales, particularmente para los herbívoros (por ejemplo, caballos). Un estudio experimental en el útero de rata aislado ha llevado a la presunción de que la ciclobuxina tiene un efecto inhibidor (una disminución de la tensión y la duración máxima) sobre la contracción del músculo liso inducida por acetilcolina, oxitocina y Ba2+, lo que puede deberse al bloqueo del potasio. -canales de calcio activados, canales de calcio sensibles al voltaje . [27]
En estudios consecutivos realizados por Lee et al., se informaron efectos beneficiosos de la ciclobuxina. En un estudio, se sugiere que la ciclobuxina tiene actividad antiinflamatoria, al reducir la producción de prostaglandinas y la migración de leucocitos (en exudados inflamatorios, tanto in vitro como in vivo) de manera dosis dependiente. Este efecto puede explicarse por una reducción en la disponibilidad de ácido araquidónico debido a la inhibición simultánea de ambas vías de oxigenación del ácido araquidónico [ verificación necesaria ] . [28] En otro estudio más reciente, también se descubrió que la ciclobuxina tiene un efecto protector sobre las células del miocardio contra la isquemia y la reperfusión (en un modelo aislado de corazón de rata). Se demostró que la ciclobuxina inhibe la liberación de metabolitos de ATP y previene la liberación de creatina fosfoquinasa inducida por la isquemia. De esta manera, la ciclobuxina logró suprimir el daño (lesión miocárdica) producido por la isquemia. [29]
Como se indicó anteriormente, se han realizado investigaciones en animales sobre los efectos de la ciclobuxina. Sin embargo, aún está por verse si estos hallazgos se pueden extrapolar a otras especies.