Los ácidos biliares son ácidos esteroides que se encuentran predominantemente en la bilis de los mamíferos y otros vertebrados . Diversos ácidos biliares se sintetizan en el hígado . [1] Los ácidos biliares se conjugan con residuos de taurina o glicina para dar aniones llamados sales biliares . [2] [3] [4]
Los ácidos biliares primarios son aquellos sintetizados por el hígado. Los ácidos biliares secundarios resultan de acciones bacterianas en el colon . En humanos, el ácido taurocólico y el ácido glicocólico (derivados del ácido cólico ) y el ácido tauroquenodesoxicólico y el ácido glicoquenodesoxicólico (derivados del ácido quenodesoxicólico ) son las principales sales biliares. Son aproximadamente iguales en concentración. [5] También se encuentran las sales de sus derivados 7-alfa-deshidroxilados, ácido desoxicólico y ácido litocólico , y los derivados de los ácidos cólico, quenodesoxicólico y desoxicólico representan más del 90% de los ácidos biliares humanos. [5]
Los ácidos biliares comprenden alrededor del 80% de los compuestos orgánicos de la bilis (otros son los fosfolípidos y el colesterol ). [5] Una mayor secreción de ácidos biliares produce un aumento en el flujo biliar. Los ácidos biliares facilitan la digestión de las grasas y aceites de la dieta . Actúan como surfactantes formadores de micelas , que encapsulan los nutrientes, facilitando su absorción. [6] Estas micelas están suspendidas en el quimo antes de su posterior procesamiento . Los ácidos biliares también tienen acciones hormonales en todo el cuerpo, particularmente a través del receptor farnesoide X y GPBAR1 (también conocido como TGR5). [7]
La síntesis de ácidos biliares es la única forma en que los humanos u otros mamíferos pueden excretar el exceso de colesterol, ya que el compuesto original de todos los ácidos biliares es el colesterol. [ cita requerida ]
La síntesis de ácidos biliares se produce en las células hepáticas , que sintetizan ácidos biliares primarios ( ácido cólico y ácido quenodesoxicólico en humanos) a través de la oxidación del colesterol mediada por el citocromo P450 en un proceso de varios pasos. Se sintetizan aproximadamente 600 mg de sales biliares diariamente para reemplazar los ácidos biliares perdidos en las heces, aunque, como se describe a continuación, se secretan cantidades mucho mayores, se reabsorben en el intestino y se reciclan.
El paso limitante de la velocidad de la síntesis es la adición de un grupo hidroxilo de la posición 7 del núcleo esteroide por la enzima colesterol 7 alfa-hidroxilasa . Esta enzima es regulada a la baja por el ácido cólico, regulada al alza por el colesterol y es inhibida por las acciones de la hormona ileal FGF15/19 . [2] [3]
Antes de secretar cualquiera de los ácidos biliares (primarios o secundarios, ver más abajo), las células hepáticas los conjugan con glicina o taurina , para formar un total de 8 posibles ácidos biliares conjugados . Estos ácidos biliares conjugados a menudo se denominan sales biliares . El pKa de los ácidos biliares no conjugados está entre 5 y 6,5, [4] y el pH del duodeno varía entre 3 y 5, por lo que cuando los ácidos biliares no conjugados están en el duodeno, casi siempre están protonados (forma HA), lo que los hace relativamente insolubles en agua. La conjugación de ácidos biliares con aminoácidos reduce el pKa del conjugado ácido biliar/aminoácido a entre 1 y 4. Por lo tanto, los ácidos biliares conjugados casi siempre están en su forma desprotonada (A-) en el duodeno, lo que los hace mucho más solubles en agua y mucho más capaces de cumplir su función fisiológica de emulsionar grasas. [8] [9]
Una vez secretadas en el lumen del intestino, las sales biliares son modificadas por las bacterias intestinales. Se deshidroxilan parcialmente. Sus grupos glicina y taurina se eliminan para dar lugar a los ácidos biliares secundarios , ácido desoxicólico y ácido litocólico . El ácido cólico se convierte en ácido desoxicólico y el ácido quenodesoxicólico en ácido litocólico. Estos cuatro ácidos biliares se reciclan, en un proceso conocido como circulación enterohepática . [2] [3]
Como moléculas con regiones hidrofóbicas e hidrofílicas , las sales biliares conjugadas se asientan en la interfase lípido/agua y, por encima de la concentración adecuada, forman micelas . [9] La solubilidad añadida de las sales biliares conjugadas ayuda a su función al evitar la reabsorción pasiva en el intestino delgado. Como resultado, la concentración de ácidos biliares/sales en el intestino delgado es lo suficientemente alta como para formar micelas y solubilizar los lípidos. La "concentración micelar crítica" se refiere tanto a una propiedad intrínseca del propio ácido biliar como a la cantidad de ácido biliar necesaria para funcionar en la formación espontánea y dinámica de micelas. [9] Las micelas que contienen ácidos biliares ayudan a las lipasas a digerir los lípidos y a acercarlos a la membrana del borde en cepillo intestinal , lo que da como resultado la absorción de grasas. [6]
La síntesis de ácidos biliares es una de las principales vías metabólicas del colesterol en la mayoría de las especies, excepto los humanos. El cuerpo produce unos 800 mg de colesterol al día y aproximadamente la mitad de esa cantidad se utiliza para la síntesis de ácidos biliares, lo que supone entre 400 y 600 mg diarios. Los adultos humanos secretan entre 12 y 18 g de ácidos biliares en el intestino cada día, sobre todo después de las comidas. El tamaño del depósito de ácidos biliares es de entre 4 y 6 g, lo que significa que los ácidos biliares se reciclan varias veces al día. Alrededor del 95 % de los ácidos biliares se reabsorben mediante transporte activo en el íleon y se reciclan de nuevo al hígado para su posterior secreción en el sistema biliar y la vesícula biliar . Esta circulación enterohepática de los ácidos biliares permite una baja tasa de síntesis, sólo unos 0,3 g/día, pero con grandes cantidades secretadas en el intestino. [5]
Los ácidos biliares tienen otras funciones, entre ellas eliminar el colesterol del cuerpo, impulsar el flujo de bilis para eliminar ciertos catabolitos (incluida la bilirrubina ), emulsionar vitaminas liposolubles para permitir su absorción y ayudar en la motilidad y la reducción de la flora bacteriana que se encuentra en el intestino delgado y el tracto biliar. [5]
Los ácidos biliares tienen acciones metabólicas en el cuerpo similares a las de las hormonas , actuando a través de dos receptores específicos, el receptor farnesoide X y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G/TGR5 . [7] [10] Se unen de forma menos específica a otros receptores y se ha informado que regulan la actividad de ciertas enzimas [11] y canales iónicos [12] y la síntesis de diversas sustancias, incluidas las etanolamidas de ácidos grasos endógenos . [13] [14]
Las sales biliares constituyen una gran familia de moléculas, compuestas por una estructura esteroide con cuatro anillos, una cadena lateral de cinco u ocho carbonos que termina en un ácido carboxílico y varios grupos hidroxilo, cuyo número y orientación es diferente entre las sales biliares específicas. [1] Los cuatro anillos están etiquetados como A, B, C y D, desde el más lejano hasta el más cercano a la cadena lateral con el grupo carboxilo. El anillo D es un carbono más pequeño que los otros tres. La estructura se dibuja comúnmente con A a la izquierda y D a la derecha. Los grupos hidroxilo pueden estar en cualquiera de dos configuraciones: hacia arriba (o hacia afuera), denominado beta (β; a menudo dibujado por convención como una línea sólida), o hacia abajo, denominado alfa (α; mostrado como una línea discontinua). Todos los ácidos biliares tienen un grupo 3-hidroxilo, derivado de la molécula original, el colesterol, en el que el 3-hidroxilo es beta. [1]
El paso inicial en la vía clásica de síntesis hepática de ácidos biliares es la adición enzimática de un grupo hidroxilo 7α por la colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) formando 7α-hidroxicolesterol . Este luego se metaboliza a 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona . Hay múltiples pasos en la síntesis de ácidos biliares que requieren 14 enzimas en total. [3] Estos dan como resultado que se altere la unión entre los dos primeros anillos esteroides (A y B), haciendo que la molécula se doble; en este proceso, el 3-hidroxilo se convierte a la orientación α. El ácido biliar de 24 carbonos más simple tiene dos grupos hidroxilo en las posiciones 3α y 7α. Este es el ácido 3α,7α-dihidroxi-5β-colan-24-oico o, como se lo conoce más comúnmente, ácido quenodesoxicólico . Este ácido biliar se aisló por primera vez del ganso doméstico , de donde se derivó la parte "cheno" del nombre (griego: χήν = ganso). El 5β en el nombre denota la orientación de la unión entre los anillos A y B del núcleo esteroide (en este caso, están doblados). El término "cholan" denota una estructura esteroide particular de 24 carbonos, y el "ácido 24-oico" indica que el ácido carboxílico se encuentra en la posición 24, al final de la cadena lateral. El ácido quenodesoxicólico es producido por muchas especies y es el ácido biliar funcional prototípico. [2] [3]
Una vía alternativa (ácida) de síntesis de ácidos biliares es iniciada por la esterol 27-hidroxilasa mitocondrial ( CYP27A1 ), expresada en el hígado, y también en macrófagos y otros tejidos. CYP27A1 contribuye significativamente a la síntesis total de ácidos biliares al catalizar la oxidación de la cadena lateral del esterol, después de lo cual la escisión de una unidad de tres carbonos en los peroxisomas conduce a la formación de un ácido biliar C24. Las vías menores iniciadas por la 25-hidroxilasa en el hígado y la 24-hidroxilasa en el cerebro también pueden contribuir a la síntesis de ácidos biliares. La 7α-hidroxilasa ( CYP7B1 ) genera oxiesteroles , que pueden convertirse posteriormente en el hígado en CDCA. [2] [3]
El ácido cólico , ácido 3α,7α,12α-trihidroxi-5β-colan-24-oico, el ácido biliar más abundante en humanos y muchas otras especies, fue descubierto antes que el ácido quenodesoxicólico. Es un ácido biliar trihidroxi con 3 grupos hidroxilo (3α, 7α y 12α). En su síntesis en el hígado, la hidroxilación de 12α se realiza por la acción adicional del CYP8B1 . Como esto ya había sido descrito, el descubrimiento del ácido quenodesoxicólico (con 2 grupos hidroxilo) convirtió a este nuevo ácido biliar en un "ácido desoxicólico" ya que tenía un grupo hidroxilo menos que el ácido cólico. [2] [3]
El ácido desoxicólico se forma a partir del ácido cólico mediante 7-deshidroxilación, lo que da lugar a 2 grupos hidroxilo (3α y 12α). Este proceso con ácido quenodesoxicólico da lugar a un ácido biliar con solo un grupo hidroxilo 3α, denominado ácido litocólico (litho = piedra), que se identificó por primera vez en un cálculo biliar de un ternero. Es poco soluble en agua y bastante tóxico para las células. [2] [3]
Diferentes familias de vertebrados han evolucionado para utilizar modificaciones de la mayoría de las posiciones en el núcleo esteroide y la cadena lateral de la estructura del ácido biliar. Para evitar los problemas asociados con la producción de ácido litocólico, la mayoría de las especies añaden un tercer grupo hidroxilo al ácido quenodesoxicólico. La posterior eliminación del grupo hidroxilo 7α por las bacterias intestinales dará como resultado un ácido biliar dihidroxilado menos tóxico pero aún funcional. A lo largo de la evolución de los vertebrados, se han elegido varias posiciones para la colocación del tercer grupo hidroxilo. Inicialmente, se favoreció la posición 16α, en particular en las aves. Más tarde, esta posición fue reemplazada en una gran cantidad de especies que seleccionaron la posición 12α. Los primates (incluidos los humanos) utilizan 12α para su tercera posición de grupo hidroxilo, produciendo ácido cólico. En ratones y otros roedores, la hidroxilación 6β forma ácidos muricolicos (α o β dependiendo de la posición 7 del hidroxilo). Los cerdos tienen hidroxilación 6α en el ácido hiocólico (ácido 3α,6α,7α-trihidroxi-5β-colanoico), y otras especies tienen un grupo hidroxilo en la posición 23 de la cadena lateral.
Se han descrito muchos otros ácidos biliares, a menudo en pequeñas cantidades, resultantes de modificaciones enzimáticas o de otro tipo de las bacterias. Los epímeros "iso-" tienen el grupo 3-hidroxilo en la posición β. Los epímeros "alo-" tienen la configuración 5α, que cambia la posición relativa de los anillos A y B. [1]
El ácido ursodesoxicólico se aisló por primera vez de la bilis de oso , que se ha utilizado con fines medicinales durante siglos. Su estructura se asemeja a la del ácido quenodesoxicólico, pero con el grupo 7-hidroxilo en la posición β. [1]
El ácido obeticólico , ácido 6α-etil-quenodesoxicólico, es un ácido biliar semisintético con mayor actividad como agonista del FXR, que se ha desarrollado como agente farmacéutico en ciertas enfermedades hepáticas. [15]
Los ácidos biliares también actúan como hormonas esteroides, secretadas por el hígado, absorbidas por el intestino y que tienen varias acciones metabólicas directas en el cuerpo a través del receptor nuclear Farnesoid X receptor (FXR), también conocido por su nombre genético NR1H4 . [16] [17] [18] Otro receptor de ácidos biliares es el receptor de membrana celular conocido como receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G 1 o TGR5 . Muchas de sus funciones como moléculas de señalización en el hígado y los intestinos son activando FXR, mientras que TGR5 puede estar involucrado en funciones metabólicas, endocrinas y neurológicas. [7] [19]
Como surfactantes o detergentes , los ácidos biliares son potencialmente tóxicos para las células, por lo que sus concentraciones están estrechamente reguladas. La activación de FXR en el hígado inhibe la síntesis de ácidos biliares y es un mecanismo de control de retroalimentación cuando los niveles de ácidos biliares son demasiado altos. En segundo lugar, la activación de FXR por los ácidos biliares durante la absorción en el intestino aumenta la transcripción y síntesis de FGF19 , que luego inhibe la síntesis de ácidos biliares en el hígado. [20]
Nuevas evidencias asocian la activación de FXR con alteraciones en el metabolismo de los triglicéridos , el metabolismo de la glucosa y el crecimiento del hígado. [7] [21] [19]
Los ácidos biliares se unen a otras proteínas además de a sus receptores hormonales (FXR y TGR5) y sus transportadores. Entre estos objetivos proteicos, la enzima fosfolipasa D específica de la N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD) genera amidas lipídicas bioactivas (por ejemplo, el cannabinoide endógeno anandamida ) que desempeñan papeles importantes en varias vías fisiológicas, incluidas las respuestas al estrés y al dolor, el apetito y la esperanza de vida. La NAPE-PLD organiza una comunicación cruzada directa entre las señales de las amidas lipídicas y la fisiología de los ácidos biliares. [13] [14]
Como los ácidos biliares se forman a partir del colesterol endógeno, la alteración de la circulación enterohepática de los ácidos biliares reducirá el colesterol. Los secuestradores de ácidos biliares se unen a los ácidos biliares en el intestino, impidiendo la reabsorción. Al hacerlo, más colesterol endógeno se desvía hacia la producción de ácidos biliares, lo que reduce los niveles de colesterol. Los ácidos biliares secuestrados se excretan luego en las heces. [22]
Las pruebas de ácidos biliares son útiles tanto en medicina humana como veterinaria, ya que ayudan en el diagnóstico de una serie de afecciones, incluidos tipos de colestasis como la colestasis intrahepática del embarazo , la derivación portosistémica y la displasia microvascular hepática en perros. [23] Las anomalías estructurales o funcionales del sistema biliar dan lugar a un aumento de la bilirrubina ( ictericia ) y de los ácidos biliares en la sangre. Los ácidos biliares están relacionados con el prurito , que es común en afecciones colestásicas como la cirrosis biliar primaria (CBP), la colangitis esclerosante primaria o la colestasis intrahepática del embarazo . [24] El tratamiento con ácido ursodesoxicólico se ha utilizado durante muchos años en estos trastornos colestásicos. [25] [26]
Se ha estudiado ampliamente la relación entre los ácidos biliares y la saturación de colesterol en la bilis y la precipitación de colesterol para producir cálculos biliares. Los cálculos biliares pueden ser resultado de una mayor saturación de colesterol o bilirrubina , o de estasis biliar. Concentraciones más bajas de ácidos biliares o fosfolípidos en la bilis reducen la solubilidad del colesterol y conducen a la formación de microcristales. Se ha utilizado la terapia oral con ácido quenodesoxicólico y/o ácido ursodesoxicólico para disolver los cálculos biliares de colesterol. [27] [28] [29] Los cálculos pueden volver a aparecer cuando se interrumpe el tratamiento. La terapia con ácidos biliares puede ser útil para prevenir los cálculos en ciertas circunstancias, como después de una cirugía bariátrica . [30]
Las concentraciones excesivas de ácidos biliares en el colon son una causa de diarrea crónica . Se encuentra comúnmente cuando el íleon es anormal o ha sido extirpado quirúrgicamente, como en la enfermedad de Crohn , o causa una afección que se asemeja al síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D). Esta afección de diarrea por ácidos biliares/ malabsorción de ácidos biliares se puede diagnosticar mediante la prueba SeHCAT y tratar con secuestradores de ácidos biliares . [31]
Los ácidos biliares pueden tener cierta importancia en el desarrollo del cáncer colorrectal . [32] El ácido desoxicólico (DCA) aumenta en el contenido colónico de los humanos en respuesta a una dieta rica en grasas. [33] En poblaciones con una alta incidencia de cáncer colorrectal, las concentraciones fecales de ácidos biliares son más altas, [34] [35] y esta asociación sugiere que una mayor exposición colónica a los ácidos biliares podría desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. En una comparación particular, las concentraciones fecales de DCA en africanos nativos en Sudáfrica (que consumen una dieta baja en grasas) en comparación con los afroamericanos (que consumen una dieta más alta en grasas) fue de 7,30 frente a 37,51 nmol/g de peso húmedo de heces. [36] Los africanos nativos en Sudáfrica tienen una baja tasa de incidencia de cáncer de colon de menos de 1:100.000, [37] en comparación con la alta tasa de incidencia de los afroamericanos varones de 72:100.000. [38]
Los estudios experimentales también sugieren mecanismos para los ácidos biliares en el cáncer de colon. La exposición de las células colónicas a altas concentraciones de DCA aumenta la formación de especies reactivas de oxígeno , lo que causa estrés oxidativo y también aumenta el daño del ADN. [39] Los ratones alimentados con una dieta con DCA añadido que imitaba los niveles de DCA colónico en humanos con una dieta alta en grasas desarrollaron neoplasia colónica , incluidos adenomas y adenocarcinomas ( cánceres ), a diferencia de los ratones alimentados con una dieta de control que producía una décima parte del nivel de DCA colónico que no tenían neoplasia colónica. [40] [41]
Los efectos del ácido ursodesoxicólico (UDCA) en la modificación del riesgo de cáncer colorrectal se han analizado en varios estudios, en particular en la colangitis esclerosante primaria y la enfermedad inflamatoria intestinal , con resultados variables relacionados en parte con la dosis. [42] [43] La variación genética en la enzima clave de síntesis de ácidos biliares, CYP7A1 , influyó en la eficacia del UDCA en la prevención del adenoma colorrectal en un ensayo a gran escala. [44]
Los ácidos biliares pueden utilizarse en inyecciones subcutáneas para eliminar la grasa no deseada (ver Mesoterapia ). El ácido desoxicólico como inyectable ha recibido la aprobación de la FDA para disolver la grasa submentoniana. [45] Los ensayos de fase III mostraron respuestas significativas, aunque muchos sujetos tuvieron reacciones adversas leves de hematomas, hinchazón, dolor, entumecimiento, eritema y rigidez alrededor del área tratada. [46] [47]
