Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La colesterol 7 alfa-hidroxilasa, también conocida como colesterol 7-alfa-monooxigenasa o citocromo P450 7A1 (CYP7A1), es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen CYP7A1 [5] y que tiene un papel importante en el metabolismo del colesterol. Es una enzima del citocromo P450 , que pertenece a la clase de las oxidorreductasas , y convierte el colesterol en 7-alfa-hidroxicolesterol , el primer paso y el que limita la velocidad en la síntesis de ácidos biliares .
La inhibición de la colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1) reprime la biosíntesis de ácidos biliares. [6]
Evolución
Las comparaciones de secuencias indicaron una enorme similitud entre los citocromos P450 identificados en el hombre y las bacterias, y sugirieron que la superfamilia citocromo P450 se originó a partir de un gen ancestral común hace unos tres mil millones de años.
La superfamilia citocromo P450 recibió su nombre en 1961 debido al pigmento de pico espectral de 450 nm que tiene el citocromo P450 cuando se reduce y se une al monóxido de carbono. A principios de la década de 1960, se pensaba que el P450 era una enzima y, a mediados de esa década, se lo asoció con el metabolismo de fármacos y esteroides. [7]
Sin embargo, la naturaleza hidrofóbica y asociada a la membrana del sistema enzimático impidió la purificación y no se pudo contar con precisión el número de proteínas involucradas. Los avances en la purificación del ARNm a principios de la década de 1980 permitieron aislar el primer ADNc que codifica una proteína completa del citocromo P450 (CYP) y, posteriormente, los resultados de muchos estudios de clonación han revelado una gran cantidad de enzimas diferentes. [7]
Los avances en biología molecular y genómica facilitaron la caracterización bioquímica de enzimas P450 individuales:
Los citocromos P450 actúan sobre muchos sustratos endógenos, introduciendo cambios oxidativos, peroxidativos y reductores en pequeñas moléculas de estructuras químicas muy diferentes. Los sustratos identificados hasta la fecha incluyen ácidos grasos saturados e insaturados, eicosanoides , esteroles y esteroides, ácidos biliares, derivados de la vitamina D3, retinoides y uroporfirinógenos . [7]
Muchas enzimas del citocromo P450 pueden metabolizar diversos compuestos exógenos, incluidos medicamentos, sustancias químicas y contaminantes ambientales y productos vegetales naturales. [7]
El metabolismo de sustancias químicas extrañas con frecuencia produce una desintoxicación exitosa del irritante; sin embargo, las acciones de las enzimas P450 también pueden generar metabolitos tóxicos que contribuyen a aumentar los riesgos de cáncer, defectos de nacimiento y otros efectos tóxicos.
La expresión de muchas enzimas P450 a menudo es inducida por la acumulación de un sustrato.
La capacidad de un sustrato P450 de afectar las concentraciones de otro de esta manera es la base de las llamadas interacciones fármaco-fármaco, que complican el tratamiento. [7]
La colesterol 7 alfa-hidroxilasa es una enzima hemo del citocromo P450 que oxida el colesterol en la posición 7 utilizando oxígeno molecular . Es una oxidorreductasa. La CYP7A1 se encuentra en el retículo endoplasmático (RE) y es importante para la síntesis de ácidos biliares y la regulación de los niveles de colesterol. [8] [10]
Imagen hidrofóbica de la colesterol 7-alfa-hidroxilasa
Síntesis de ácidos biliares
La colesterol 7 alfa-hidroxilasa es la enzima limitante de la velocidad de síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol a través de la vía clásica, catalizando la formación de 7α-hidroxicolesterol . Las propiedades detergentes únicas de los ácidos biliares son esenciales para la digestión y la absorción intestinal de nutrientes hidrófobos. [8]
Los ácidos biliares tienen propiedades tóxicas potentes, como la alteración de la membrana, y existe una amplia gama de mecanismos para restringir su acumulación en los tejidos y la sangre. El descubrimiento del receptor farnesoide X (FXR), que se encuentra en el hígado, ha abierto nuevos caminos. La activación del FXR por los ácidos biliares reprime la expresión de CYP7A1, aumentando la expresión de la proteína SHP (NR0B2), una proteína que no se une al ADN. [8]
Estructura atómica de la colesterol 7-alfa-hidroxilasa
La mayor abundancia de SHP hace que se asocie con el homólogo del receptor hepático (LRH)-1, un factor obligado necesario para la transcripción del CYP7A1. Además, existe un mecanismo "independiente de FXR/SHP" que también reprime la expresión del CYP7A1. Esta vía "independiente de FXR/SHP" implica la interacción de los ácidos biliares con los macrófagos hepáticos, que finalmente induce la expresión y secreción de citocinas. Estas citocinas inflamatorias, que incluyen el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-1 beta, actúan sobre las células parenquimatosas del hígado provocando una rápida represión del gen CYP7A1. [8]
Regulación de la actividad
La regulación de CYP7A1 ocurre en varios niveles, incluida la síntesis. Los ácidos biliares, las hormonas esteroides, las citocinas inflamatorias, la insulina y los factores de crecimiento inhiben la transcripción de CYP7A1 a través de la región 5′-upstream del promotor. [8] La vida media de esta enzima es de entre dos y tres horas. La actividad puede regularse mediante fosforilación-desfosforilación.
El receptor nuclear LXR (receptor X del hígado) regula positivamente el CYP7A1 cuando los niveles de colesterol (en concreto, oxisterol) son altos. [11] El efecto de esta regulación positiva es aumentar la producción de ácidos biliares y reducir el nivel de colesterol en los hepatocitos.
Los ácidos biliares proporcionan inhibición por retroalimentación de CYP7A1 por al menos dos vías diferentes, ambas involucrando al receptor farnesoide X, FXR. [8] En el hígado, los ácidos biliares unidos a FXR inducen al heterodímero pequeño asociado , SHP, que se une a LRH-1 y, por lo tanto, inhibe la transcripción de la enzima. En el intestino, los ácidos biliares/FXR estimulan la producción de FGF15/19 (dependiendo de la especie), que luego actúa como una hormona en el hígado a través de FGFR4 . [8]
Mecanismo enzimático
Especificidad
Una característica de las enzimas es su alta especificidad. Son específicas para un sustrato, una reacción o ambas a la vez, es decir, pueden catalizar todas las reacciones que puede experimentar el sustrato.
La enzima colesterol 7 alfa hidroxilasa cataliza la reacción que convierte el colesterol en colesterol 7 alfa hidroxilasa reduciendo y oxidando esa molécula. [8] [12]
Mapa interactivo de rutas
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^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".
Importancia clínica
La deficiencia de esta enzima aumentará la posibilidad de cálculos biliares de colesterol. [13]
La alteración de la síntesis clásica de ácidos biliares por CYP7A1 en ratones conduce a un aumento de la mortalidad posnatal o a un fenotipo más leve con niveles elevados de colesterol sérico. [11] Este último caso es similar al de los seres humanos, donde las mutaciones de CYP7A1 se asocian con un alto contenido plasmático de lipoproteínas de baja densidad y colesterol hepático, así como con una excreción deficiente de ácidos biliares. También existe una sinergia entre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) plasmático y los riesgos de enfermedad arterial coronaria (EAC). [11] La señalización de la glucosa también induce la transcripción del gen CYP7A1 mediante la regulación epigenética del estado de acetilación de las histonas . La inducción de la síntesis de ácidos biliares por la glucosa tiene una implicación importante en el control metabólico de la homeostasis de la glucosa, los lípidos y la energía en condiciones normales y diabéticas. [14] El CYP7A1-rs3808607 y la isoforma de apolipoproteína E (APOE) están asociados con el grado de reducción del colesterol LDL circulante en respuesta al consumo de esteroles vegetales y podrían servir como posibles marcadores genéticos predictivos para identificar a los individuos que obtendrían la máxima reducción del colesterol LDL con el consumo de esteroles vegetales. [15] Las variaciones genéticas en el CYP7A1 influyen en su expresión y, por lo tanto, pueden afectar el riesgo de enfermedad de cálculos biliares y cáncer de vesícula biliar. [16]
Uno de los muchos efectos reductores de lípidos de la clase de fármacos fibratos se produce a través de la inhibición de la transcripción de esta enzima. [17] Esta inhibición hace que haya más colesterol en la bilis, que es la única vía de excreción de colesterol del organismo. Esto también aumenta el riesgo de formación de cálculos biliares de colesterol .
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