La atrofia dentatorubral-palidoluisiana (DRPLA) es una degeneración espinocerebelosa autosómica dominante causada por una expansión de una repetición CAG que codifica un tracto de poliglutamina en la proteína atrofina-1 . [1] También se la conoce como síndrome del río Haw y enfermedad de Naito-Oyanagi . Aunque esta afección fue descrita por primera vez por Smith et al. en 1958, y se han reportado varios casos esporádicos en países occidentales, este trastorno parece ser muy raro excepto en Japón. [ cita requerida ]
Existen al menos ocho enfermedades neurodegenerativas causadas por repeticiones CAG expandidas que codifican fragmentos de poliglutamina (poliQ) (ver: Trastorno de repetición de trinucleótidos ). Las repeticiones CAG expandidas crean una mutación de ganancia de función adversa en los productos del gen. De estas enfermedades, la DRPLA es la más similar a la enfermedad de Huntington . [ cita requerida ]
La DRPLA puede ser de inicio juvenil (<20 años), de inicio temprano en la edad adulta (20-40 años) o de inicio tardío en la edad adulta (>40 años). La DRPLA de inicio tardío en la edad adulta se caracteriza por ataxia , coreoatetosis y demencia . La DRPLA de inicio temprano en la edad adulta también incluye convulsiones y mioclonías . La DRPLA de inicio juvenil se presenta con ataxia y síntomas consistentes con la epilepsia mioclónica progresiva [2] (mioclonías, múltiples tipos de convulsiones y demencia). Otros síntomas que se han descrito incluyen distonía cervical , [3] degeneración endotelial corneal [4] autismo y apnea obstructiva del sueño resistente a la cirugía . [5]
El genoma humano contiene dos genes de atrofina; la DRPLA se ha correlacionado con la expansión de la región de poliglutamina del gen de la atrofina-1 en el cromosoma 12p13.3. [6] Un número normal de repeticiones CAG en el gen de la atrofina-1 es de 7 a 34, los individuos afectados muestran entre 49 y 93 repeticiones. La DRPLA muestra anticipación (edad de inicio más temprana para las generaciones posteriores) y una correlación inversa entre el tamaño de la repetición CAG expandida y la edad de inicio de los síntomas. La transmisión paterna da como resultado una anticipación más prominente (26 a 29 años) que la transmisión materna (14 a 15 años). [2]
La atrofina-1 (ATN1) codifica una proteína hidrófila de 1184 aminoácidos con varios motivos repetitivos que incluyen una región rica en serina, un tracto de poliglutamina de longitud variable, un tracto de poliprolina y una región de residuos ácidos y básicos alternados. Contiene una supuesta señal de localización nuclear en el extremo N-terminal de la proteína y una supuesta señal de exportación nuclear en el extremo C-terminal . [7] La ATN1 se expresa de forma ubicua en todos los tejidos, pero se escinde proteolíticamente en las células neuronales. La función de la ATN1 no está clara, sin embargo, se cree que es un correpresor transcripcional. La ATN1 y la atrofina-2 pueden co-inmunoprecipitarse, lo que indica que pueden llevar a cabo algunas funciones juntas en un complejo molecular. [8] La atrofina-1 puede ser una proteína prescindible o redundante, ya que los ratones criados con un alelo nulo para la atrofina-1 producen crías viables y fértiles y no muestran una regulación positiva compensatoria de la atrofina-2. [9]
Se han generado con éxito modelos de ratón de DRPLA, que demuestran la misma inestabilidad intergeneracional y fenotipo severo que el DRPLA humano. [10] [11] [12] Los ratones Schilling expresan atrofina-1 humana de longitud completa con 65 repeticiones CAG bajo el control transcripcional del promotor de la proteína priónica del ratón. Los ratones demostraron ataxia progresiva, temblores, movimientos anormales, convulsiones y muerte prematura. Al igual que en los cerebros humanos, se demostró acumulación nuclear y se visualizaron NII ocasionales, pero los NII no se tiñeron para ubiquitina y no se observó pérdida neuronal. [13] Los ratones Sato albergaban una sola copia de atrofina-1 humana de longitud completa con 76 o 129 repeticiones CAG. La descendencia transgénica hemicigótica de los ratones Q129 exhibió síntomas similares a los de la DRPLA de tipo juvenil, como mioclono y convulsiones. Nuevamente, se observó atrofia neuronal, pero no pérdida neuronal (hasta la muerte). La acumulación difusa en los núcleos comenzó el día 4 después del nacimiento y la formación de NII ubiquitinados fue detectable a las 9 semanas de edad. No se encontraron cuerpos de PML asociados con los NII, que estaban morfológicamente levemente alterados con respecto a los observados en las células neuronales humanas. [13] [14]
La DRPLA se caracteriza por una atrofia cerebral marcada y generalizada y la acumulación de atrofina-1 con extensiones de glutamina expandidas . Se han encontrado proteínas atrofina-1 mutantes en inclusiones intranucleares neuronales (NII) y acumuladas de forma difusa en los núcleos neuronales. Si bien no está claro el papel de las NII (patológicas o protectoras), la acumulación difusa de proteína mutante se considera tóxica. [ cita requerida ]
Hay una reducción significativa del tejido del SNC en todo el cerebro y la médula espinal , y el peso del cerebro de los pacientes con DRPLA a menudo llega a ser inferior a 1000 g. [15] En las regiones que carecen de un agotamiento neuronal evidente, se observa atrofia del neuropilo . El globo pálido (segmento lateral mayor que el medial) y el núcleo subtalámico muestran una pérdida neuronal constante y gliosis astrocítica . El núcleo dentado muestra una pérdida neuronal y las neuronas atróficas restantes presentan una degeneración grumosa. En general, la degeneración palidoluisiana es más grave que la degeneración dentatorubral en el inicio juvenil y lo contrario es cierto para el inicio tardío en la edad adulta. [13]
Los ratones transgénicos DRPLA mostraron varias anomalías neuronales, incluida una reducción en el número y tamaño de las espinas dendríticas , así como en el área del pericario y el diámetro de las dendritas . [14] La morfología y la densidad de las espinas se han relacionado con las funciones de aprendizaje y memoria, así como con la epilepsia . Las espinas de tipo rechoncho observadas en los ratones DRPLA son morfológicamente diferentes de las espinas delgadas y de tipo hongo observadas en los ratones de Huntington . [ cita requerida ]
El análisis morfométrico de los cerebros de ratones DRPLA ha mostrado una pérdida del espaciamiento normal entre microtúbulos en los axones neuronales. Los microtúbulos estaban relativamente compactados, lo que sugiere que las anomalías en el transporte de proteínas pueden desempeñar un papel en la degeneración neuronal. [14] En los seres humanos, la atrofina-1 interactúa con IRSp53, que interactúa con las GTPasas Rho para regular la organización del citoesqueleto de actina y las vías que regulan los lamelipodios y filopodios . [16]
Las NII no son exclusivas de la DRPLA; se han encontrado en una variedad de trastornos neurodegenerativos. En la DRPLA, se han demostrado NII tanto en neuronas como en células gliales en el cuerpo estriado , los núcleos pontinos , la oliva inferior , la corteza cerebelosa y el núcleo dentado , [17] aunque la incidencia de neuronas con NII es baja, aproximadamente del 1 al 3 %. [13]
En DRPLA, las NII son estructuras esféricas, eosinofílicas , de diversos tamaños. No están unidas a la membrana y están compuestas de estructuras granulares y filamentosas. Están ubiquitinadas y pueden estar en pares o en forma de doblete dentro del núcleo. [18]
Los NII son inmunopositivos para varios factores de transcripción como la proteína de unión a TATA (TBP), el factor asociado a TBP (TAF II 130), Sp1 , la proteína de unión al elemento sensible a camp ( CREB ) y la proteína de unión a CREB (CBP). [19] [20] Se ha propuesto que el reclutamiento de factores de transcripción en los NII puede inducir anomalías transcripcionales que contribuyen a la degeneración neuronal progresiva. [13] Se ha demostrado que otros trastornos poliQ , como la enfermedad de Huntington y la ataxia espinocerebelosa (tipos 3 y 7), secuestran algunos de los mismos factores de transcripción. El hecho de que diferentes productos genéticos secuestren los mismos factores de transcripción puede contribuir a los síntomas superpuestos de enfermedades genéticamente diferentes. [21]
También se ha demostrado que los NII alteran la distribución de las estructuras intranucleares, como los cuerpos nucleares de la proteína leucemia promielocítica (PML). Aunque el papel de los cuerpos PML no está claro, se cree que están involucrados en la apoptosis . En las neuronas con NII, los cuerpos PML en pacientes con DRPLA forman una capa o anillo alrededor del núcleo ubiquitinado. [13] [21] En enfermedades poliQ similares, se ha demostrado que la asociación de esta capa PML depende del tamaño y los NII más grandes son PML negativos. [22] [23] Esto ha llevado a dos modelos, uno en el que los cuerpos PML representan sitios para la formación de NII y un segundo en el que los cuerpos PML están involucrados en la degradación y proteólisis de los NII. [21]
También se observan inclusiones filementosas, positivas para atrofina-1 , exclusivamente en el citoplasma del núcleo dentado , que son extremadamente similares a las inclusiones observadas en las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica . [24]
En DRPLA, la acumulación difusa de ATN1 mutante ocurre mucho más extensamente que la formación de NII. La extensión y frecuencia de las neuronas que muestran acumulaciones nucleares difusas varía según la longitud de repetición CAG. Se cree que las acumulaciones nucleares difusas contribuyen a las características clínicas como la demencia y la epilepsia . [ cita requerida ]
ATN1 contiene tanto una secuencia de localización nuclear como una secuencia de exportación nuclear. La escisión de ATN1 a un fragmento N-terminal libera a ATN1 de su señal de exportación nuclear y la concentra en el núcleo. Se ha demostrado que el aumento de las concentraciones nucleares mediante un ensayo de transfección mejora la toxicidad celular. [7]
Tanto en la forma juvenil como en la adulta, las regiones en las que más del 40% de las neuronas se volvieron inmunorreactivas al 1C2 (un anticuerpo monoclonal contra los tramos expandidos de poliglutamina) incluyeron: el núcleo basal de Meynert, las neuronas estriatales grandes, el globo pálido , el núcleo subtalámico , el núcleo intralaminar talámico , el cuerpo geniculado lateral , el núcleo oculomotor , el núcleo rojo , la sustancia negra , el núcleo motor trigémino , el núcleo rafe pontis , los núcleos pontinos , el núcleo vestibular , la oliva inferior y el núcleo dentado cerebeloso . El tipo juvenil también muestra reactividad en la corteza cerebral , el área CA1 del hipocampo y la formación reticular del tronco encefálico. [13] Los núcleos que contienen acumulaciones de atrofina-1 mutante están deformados con hendiduras en la membrana nuclear. [25]
El diagnóstico de DRPLA se basa en antecedentes familiares positivos, hallazgos clínicos y pruebas genéticas . Puede ser difícil obtener los antecedentes familiares si un pariente fue diagnosticado erróneamente, murió joven o presenta una aparición tardía de los síntomas. [ cita requerida ]
Otras enfermedades en el diagnóstico diferencial de la DRPLA de inicio en la edad adulta incluyen la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas . En el caso de la enfermedad de inicio juvenil, se deben considerar la mioclonía y epilepsia esenciales familiares (FEME), la enfermedad de Lafora , la de Unverricht–Lundborg , la distrofia neuroaxonal, la enfermedad de Gaucher , la sialidosis y la galactosialidosis. [ cita requerida ]
Para cuantificar la extensión de la enfermedad, se recomienda una resonancia magnética , un electroencefalograma y pruebas neuropsicológicas. Las convulsiones se tratan con anticonvulsivos y los trastornos psiquiátricos con medicamentos psicotrópicos. También se ha recomendado la fisioterapia para mantener la función a medida que progresa la enfermedad y la terapia ocupacional para centrarse en las actividades de la vida diaria, el asesoramiento profesional y la adaptación al entorno. [ cita requerida ]
Se cree que la prevalencia de DRPLA en la población japonesa es de 2 a 7 en 1.000.000. La DRPLA se observa con relativa menor frecuencia en otras poblaciones étnicas y un análisis de alelos ATN1 normales ha demostrado que las longitudes de repetición de CAG mayores de 17 son significativamente más frecuentes en la población japonesa. [26] [27]