La aspirina provoca varios efectos diferentes en el organismo, principalmente la reducción de la inflamación , la analgesia (alivio del dolor), la prevención de la coagulación y la reducción de la fiebre . Se cree que gran parte de esto se debe a la disminución de la producción de prostaglandinas y TXA2 . La capacidad de la aspirina para suprimir la producción de prostaglandinas y tromboxanos se debe a su inactivación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX). La ciclooxigenasa es necesaria para la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. La aspirina actúa como un agente acetilante donde un grupo acetilo está unido covalentemente a un residuo de serina en el sitio activo de la enzima COX. [1] Esto diferencia a la aspirina de otros AINE (como el diclofenaco y el ibuprofeno ), que son inhibidores reversibles; La aspirina crea un cambio alostérico en la estructura de la enzima COX. [2] Sin embargo, también se están investigando otros efectos de la aspirina, como el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias , [3] y la modulación de la señalización a través de NF-κB . Algunos de sus efectos son parecidos a los del ácido salicílico , que no es un agente acetilante.
Existen al menos dos isoenzimas de ciclooxigenasa diferentes : COX-1 (PTGS1) y COX-2 (PTGS2). La aspirina no es selectiva e inhibe irreversiblemente ambas formas [4] (pero es ligeramente más selectiva para la COX-1 [5] ). Lo hace acetilando el hidroxilo de un residuo de serina en la posición de 530 aminoácidos . [6] Normalmente, la COX produce prostaglandinas, la mayoría de las cuales son proinflamatorias, y tromboxanos, que promueven la coagulación. La COX-2 modificada con aspirina produce lipoxinas , la mayoría de las cuales son antiinflamatorias secretadas por células inmunes (neutrófilos y macrófagos) como resultado de factores estresantes en el cuerpo [7]
Se han desarrollado medicamentos AINE más nuevos llamados inhibidores selectivos de la COX-2 que inhiben sólo la COX-2, con la esperanza de reducir los efectos secundarios gastrointestinales. [8] Sin embargo, varios inhibidores selectivos de la COX-2 se retiraron posteriormente después de que surgiera evidencia de que los inhibidores de la COX-2 aumentan el riesgo de ataque cardíaco. [9] El mecanismo subyacente del efecto nocivo propone que las células endoteliales que recubren la microvasculatura del cuerpo expresan COX-2, cuya inhibición selectiva produce niveles de prostaglandina I2 (PGI2, prostaciclina) regulados a la baja en relación con el tromboxano (ya que la COX-1 en las plaquetas no se ve afectado). [ cita necesaria ] Por lo tanto, el efecto anticoagulante protector de PGI2 disminuye, lo que aumenta el riesgo de trombos y ataques cardíacos asociados y otros problemas circulatorios. [ cita necesaria ] Como las plaquetas solo tienen ADN mitocondrial (ADNmt), no pueden sintetizar nueva COX una vez que la aspirina ha inhibido irreversiblemente la enzima, una diferencia importante entre la aspirina y los inhibidores reversibles. [10]
Las prostaglandinas son mensajeros químicos locales que ejercen múltiples efectos que incluyen, entre otros, la transmisión de información sobre el dolor al cerebro, la modulación del termostato hipotalámico y la inflamación. Se producen en respuesta a la estimulación de los fosfolípidos dentro de la membrana plasmática de las células, lo que da como resultado la liberación de ácido araquidónico (precursor de las prostaglandinas). [11] Los tromboxanos son responsables de la agregación de plaquetas que forman coágulos de sangre . [12]
El uso prolongado de aspirina en dosis bajas bloquea irreversiblemente la formación de tromboxano A 2 en las plaquetas , produciendo un efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria . [13]
Esta propiedad antiplaquetaria hace que la aspirina sea útil para reducir la incidencia de ataques cardíacos; [13] Los ataques cardíacos son causados principalmente por coágulos de sangre, y se ha demostrado que su reducción con la introducción de pequeñas cantidades de aspirina es una intervención médica eficaz. [ cita necesaria ] Una dosis de 40 mg de aspirina al día es capaz de inhibir una gran proporción de la liberación máxima de tromboxano A 2 provocada de forma aguda, siendo poco afectada la síntesis de prostaglandina I2; sin embargo, se requieren dosis más altas de aspirina para lograr una mayor inhibición. [14]
Un efecto secundario del mecanismo de la aspirina es que la capacidad de coagulación de la sangre en general se reduce y el uso de aspirina puede provocar un sangrado excesivo. [15]
Se ha demostrado que la aspirina tiene tres modos de acción adicionales. Desacopla la fosforilación oxidativa en las mitocondrias cartilaginosas (y hepáticas ), difundiéndose desde el espacio intermembrana como portador de protones hacia la matriz mitocondrial, donde se ioniza una vez más para liberar protones. [16] En resumen, la aspirina amortigua y transporta los protones, actuando como un competidor de la ATP sintasa . Cuando se administran dosis altas de aspirina, esta puede en realidad causar hipertermia debido al calor liberado por la cadena de transporte de electrones, a diferencia de la acción antipirética de la aspirina que se observa con dosis más bajas.
Además, la aspirina induce la formación de radicales NO en el cuerpo, que se ha demostrado en ratones que tienen un mecanismo independiente para reducir la inflamación. Esto reduce la adhesión de leucocitos, que es un paso importante en la respuesta inmune a la infección. Actualmente no hay pruebas suficientes que demuestren que la aspirina ayude a combatir las infecciones. [17]
Datos más recientes también sugieren que el ácido salicílico y sus derivados modulan la señalización a través de NF-κB . [18] NF-κB es un complejo de factores de transcripción que desempeña un papel central en muchos procesos biológicos, incluida la inflamación.
El síndrome de Reye es una enfermedad potencialmente mortal que provoca numerosos efectos perjudiciales en muchos órganos, especialmente el cerebro y el hígado , además de provocar hipoglucemia . [19] Se desconoce la causa exacta y, si bien se ha asociado con el consumo de aspirina en niños con enfermedades virales, también ocurre en ausencia del uso de aspirina.
La enfermedad causa hígado graso con inflamación mínima y encefalopatía grave (con inflamación del cerebro). El hígado puede agrandarse ligeramente y endurecerse, y hay un cambio en la apariencia de los riñones . La ictericia no suele estar presente. [20]
El diagnóstico temprano es vital; Si bien la mayoría de los niños se recuperan con terapia de apoyo, las lesiones cerebrales graves o la muerte son complicaciones potenciales.
La Asociación Estadounidense del Corazón recomienda el uso de aspirina para pacientes que han tenido un infarto de miocardio (ataque cardíaco), angina inestable, accidente cerebrovascular isquémico (causado por un coágulo sanguíneo) o ataques isquémicos transitorios (AIT o "pequeños accidentes cerebrovasculares"), si no está contraindicado. Esta recomendación se basa en evidencia sólida de ensayos clínicos que muestran que la aspirina ayuda a prevenir la recurrencia de eventos tales como ataque cardíaco, hospitalización por angina recurrente, segundos accidentes cerebrovasculares, etc. (prevención secundaria). Los estudios muestran que la aspirina también ayuda a prevenir que estos eventos ocurran en personas con alto riesgo (prevención primaria).