La alfa-1 antitripsina o α 1 -antitripsina ( A1AT , α 1 AT , A1A o AAT ) es una proteína perteneciente a la superfamilia de las serpinas . Está codificada en humanos por el gen SERPINA1 . Es un inhibidor de la proteasa , también conocido como inhibidor de la alfa 1 -proteinasa ( A1PI ) o alfa 1 -antiproteinasa ( A1AP ) porque inhibe varias proteasas (no solo la tripsina ). [5] Como un tipo de inhibidor enzimático , protege los tejidos de las enzimas de las células inflamatorias , especialmente la elastasa de los neutrófilos .
Cuando la sangre contiene una cantidad inadecuada o defectuosa de A1AT (como en el caso de la deficiencia de alfa-1 antitripsina ), la elastasa de los neutrófilos puede descomponer excesivamente la elastina , lo que provoca la pérdida de elasticidad en los pulmones . Esto da lugar a problemas respiratorios , como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , en adultos. Normalmente, la A1AT se produce en el hígado y entra en la circulación sistémica . Sin embargo, la A1AT defectuosa puede acumularse en el hígado, lo que puede provocar cirrosis tanto en adultos como en niños .
La A1AT no sólo se une a la elastasa de los neutrófilos de las células inflamatorias, sino también a la elastasa de la superficie celular. En esta última función, la elastasa actúa como una molécula de señalización para el movimiento celular, en lugar de como una enzima. [6] Además de las células hepáticas, la A1PI también se produce en la médula ósea, el tejido linfoide y las células de Paneth del intestino. [7]
La inactivación de A1AT por otras enzimas durante la inflamación o infección puede detener la migración de células T precisamente en el sitio de la agresión patológica. Esto sugiere que α1PI juega un papel clave en el movimiento de los linfocitos y la vigilancia inmunológica, particularmente en respuesta a la infección. [8] A1AT es tanto un inhibidor de proteasa endógeno como uno exógeno utilizado como medicamento . La forma farmacéutica se purifica a partir de sangre de donantes humanos y se vende bajo el nombre no patentado de inhibidor de proteasa alfa 1 (humano) y bajo varios nombres comerciales (incluidos Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C y Zemaira). También hay versiones recombinantes disponibles, pero actualmente se utilizan en investigación médica más que como medicamento.
La proteína se denominó inicialmente "antitripsina" debido a su capacidad de unirse e inactivar irreversiblemente la enzima tripsina in vitro de forma covalente . La tripsina, un tipo de peptidasa , es una enzima digestiva activa en el duodeno y en otras partes. En la literatura biomédica más antigua, a veces se la denominaba inhibidor de tripsina sérica (STI, terminología anticuada), porque su capacidad como inhibidor de tripsina era una característica destacada de su estudio inicial.
El término alfa-1 se refiere al comportamiento de la proteína en la electroforesis de proteínas . En la electroforesis, el componente proteico de la sangre se separa mediante corriente eléctrica . Hay varios grupos , el primero es la albúmina , el segundo es el alfa , el tercero es el beta y el cuarto es el gamma ( inmunoglobulinas ). Las proteínas que no son albúmina se denominan globulinas .
La región alfa se puede dividir en dos subregiones, denominadas "1" y "2". La alfa-1 antitripsina es la proteína principal de la región de la alfa-globulina 1.
Otro nombre utilizado es inhibidor de la proteinasa alfa-1 (α 1 -PI).
El gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.1).
Se han descrito más de 100 variantes diferentes de la α1 - antitripsina en diversas poblaciones. Los europeos del noroeste son los que tienen mayor riesgo de ser portadores de una de las formas mutantes más comunes de A1AT, la mutación Z (Glu342Lys en M1A, rs28929474). [9]
A1AT es una glicoproteína monocatenaria que consta de 394 aminoácidos en la forma madura y exhibe muchas glicoformas . Los tres sitios de glicosilación ligados a N están equipados principalmente con los llamados N- glicanos diantenarios. Sin embargo, un sitio en particular muestra una considerable cantidad de heterogeneidad ya que los N- glicanos tri- e incluso tetraantenarios pueden unirse a la Asparagina 107 ( nomenclatura de aminoácidos UniProtKB ). Estos glicanos llevan diferentes cantidades de ácidos siálicos cargados negativamente; esto causa la heterogeneidad observada en A1AT normal cuando se analiza por isoelectroenfoque . Además, se demostró que los N-glicanos triantenarios fucosilados tienen la fucosa como parte de un llamado epítopo Sialyl Lewis x , [10] que podría conferir a esta proteína propiedades particulares de reconocimiento proteína-célula. Se ha descubierto que el único residuo de cisteína de A1AT en la posición 256 (nomenclatura UniProtKB ) está unido covalentemente a una única cisteína libre mediante un puente disulfuro . [10]
A1AT es una serpina de 52 kDa y, en medicina , se considera la serpina más destacada; los términos α1-antitripsina e inhibidor de la proteasa ( P i ) a menudo se usan indistintamente.
La mayoría de las serpinas inactivan las enzimas uniéndose a ellas de forma covalente . Estas enzimas se liberan localmente en concentraciones relativamente bajas, donde son eliminadas inmediatamente por proteínas como la A1AT. En la reacción de fase aguda , se requiere una elevación adicional para "limitar" el daño causado por los granulocitos neutrófilos activados y su enzima elastasa , que descompone la elastina de la fibra del tejido conectivo .
Además de limitar la actividad de la elastasa para limitar la degradación tisular, A1PI también actúa para inducir la locomoción de los linfocitos a través del tejido, incluidas las células T inmaduras a través del timo, donde las células T inmaduras maduran para convertirse en células T inmunocompetentes que se liberan en el tejido para elevar la capacidad de respuesta inmunitaria. [11]
Como todos los inhibidores de la serina proteasa , la A1AT tiene una estructura secundaria característica de láminas beta y hélices alfa . Las mutaciones en estas áreas pueden dar lugar a proteínas no funcionales que pueden polimerizarse y acumularse en el hígado (cirrosis hepática infantil).
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Los trastornos de esta proteína incluyen la deficiencia de alfa-1 antitripsina , un trastorno hereditario autosómico codominante en el que una deficiencia de alfa-1 antitripsina conduce a una degradación crónica desinhibida del tejido. Esto causa la degradación especialmente del tejido pulmonar y eventualmente conduce a manifestaciones características del enfisema pulmonar . [12] La evidencia ha demostrado [13] que el humo del cigarrillo puede resultar en la oxidación de la metionina 358 de α 1 -antitripsina (382 en la forma preprocesada que contiene el péptido señal de 24 aminoácidos), un residuo esencial para la unión de la elastasa; se cree que este es uno de los mecanismos primarios por los cuales el tabaquismo (o el humo de segunda mano) puede conducir al enfisema. Debido a que A1AT se expresa en el hígado, ciertas mutaciones en el gen que codifica la proteína pueden causar un plegamiento incorrecto y una secreción deteriorada, lo que puede conducir a la cirrosis hepática .
Una forma extremadamente rara de P i , denominada P i Pittsburgh , funciona como una antitrombina (una serpina relacionada ), debido a una mutación ( Met 358 Arg ). Se ha informado que una persona con esta mutación murió de una diátesis hemorrágica . [14]
Una biopsia de hígado mostrará abundantes glóbulos PAS positivos dentro de los hepatocitos periportales.
Se ha descubierto que los pacientes con artritis reumatoide (AR) producen autoanticuerpos contra la forma carbamilada de A1AT en el líquido sinovial . Esto sugiere que la A1AT puede desempeñar un papel antiinflamatorio o protector de los tejidos fuera de los pulmones. Estos anticuerpos están asociados con una evolución más grave de la enfermedad, pueden observarse años antes de la aparición de la enfermedad y pueden predecir el desarrollo de AR en pacientes con artralgia . En consecuencia, actualmente se está desarrollando la A1AT carbamilada como un biomarcador antigénico para la AR. [15]
La A1AT tiene un rango de referencia en sangre de 0,9 a 2,3 g/L (en los EE. UU. el rango de referencia se expresa como mg/dL o micromoles), pero la concentración puede aumentar muchas veces en caso de inflamación aguda . [16]
El nivel de A1AT en suero se determina con mayor frecuencia añadiendo un anticuerpo que se une a A1AT y luego utilizando turbidimetría para medir la cantidad de A1AT presente. Otros métodos de detección incluyen el uso de ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas y la inmunodifusión radial.
Se utilizan diferentes métodos analíticos para determinar el fenotipo de A1AT . Como la electroforesis de proteínas es imprecisa, el fenotipo de A1AT se analiza mediante isoelectroenfoque (IEF) en el rango de pH 4,5-5,5, donde la proteína migra en un gel según su punto isoeléctrico o carga en un gradiente de pH .
La A1AT normal se denomina M , ya que migra hacia el centro de dicho gel IEF. Otras variantes son menos funcionales y se denominan AL y NZ, dependiendo de si se encuentran proximales o distales a la banda M. La presencia de bandas desviadas en el IEF puede significar la presencia de deficiencia de alfa-1 antitripsina . Dado que el número de mutaciones identificadas ha excedido el número de letras del alfabeto, se han agregado subíndices a los descubrimientos más recientes en esta área, como en la mutación de Pittsburgh descrita anteriormente.
Como cada persona tiene dos copias del gen A1AT , un heterocigoto con dos copias diferentes del gen puede tener dos bandas diferentes en el electroenfoque, aunque un heterocigoto con un mutante nulo que elimina la expresión del gen solo mostrará una banda.
En los resultados del análisis de sangre , los resultados del IEF se indican como P i MM, donde P i representa el inhibidor de la proteasa y "MM" es el patrón de bandas de ese paciente.
Los niveles de alfa-1 antitripsina en la sangre dependen del genotipo . Algunas formas mutantes no se pliegan correctamente y, por lo tanto, se las destruye en el proteosoma , mientras que otras tienen tendencia a polimerizarse y quedan retenidas en el retículo endoplasmático . Los niveles séricos de algunos de los genotipos comunes son:
Se han descrito otras formas más raras; en total, hay más de 80 variantes.
Los concentrados de alfa-1 antitripsina se preparan a partir del plasma sanguíneo de donantes de sangre. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el uso de cuatro productos de alfa-1 antitripsina derivados de plasma humano: Prolastin, Zemaira, Glassia y Aralast. [24] [25] [26] [27] [28] [29] Estos productos para la terapia de aumento intravenoso de A1AT pueden costar hasta $100,000 por año por paciente. [31] Se administran por vía intravenosa a una dosis de 60 mg/kg una vez a la semana; las dosis más altas no proporcionan un beneficio adicional, aunque se pueden utilizar en previsión de una interrupción de la administración semanal, como por ejemplo para unas vacaciones. [32]
El inhibidor de la proteinasa alfa1 (Respreeza) fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en agosto de 2015. [30] Está indicado para el tratamiento de mantenimiento, para retardar la progresión del enfisema en adultos con deficiencia documentada grave del inhibidor de la proteinasa alfa1 (p. ej., genotipos PiZZ, PiZ (nulo), Pi (nulo, nulo), PiSZ). [30] Las personas deben estar bajo un tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo y mostrar evidencia de enfermedad pulmonar progresiva (p. ej., volumen espiratorio forzado por segundo (FEV1) previsto más bajo, capacidad para caminar deteriorada o mayor número de exacerbaciones) según la evaluación de un profesional de la salud con experiencia en el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de la proteinasa alfa1. [30]
Los efectos secundarios más comunes incluyen mareos, dolor de cabeza, disnea (dificultad para respirar) y náuseas. [30] Se han observado reacciones alérgicas durante el tratamiento, algunas de las cuales fueron graves. [30]
La terapia con A1AT aumentada mediante aerosoles está en estudio. [ ¿Cuándo? ] Esto implica inhalar A1AT humana purificada en los pulmones y atraparla en el tracto respiratorio inferior. Sin embargo, la A1AT inhalada puede no llegar a las fibras de elastina en el pulmón donde se produce la lesión por elastasa. Actualmente se están realizando más estudios. [33] La alfa-1 antitripsina recombinante aún no está disponible para su uso como medicamento, pero está en desarrollo. [34]
Axelsson y Laurell investigaron por primera vez la posibilidad de que variantes alélicas de A1AT provocaran enfermedades en 1965. [35]
Interpretación: Factor de riesgo patogénico
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