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ADN polimerasa

Una ADN polimerasa es un miembro de una familia de enzimas que catalizan la síntesis de moléculas de ADN a partir de trifosfatos de nucleósidos , los precursores moleculares del ADN. Estas enzimas son esenciales para la replicación del ADN y, por lo general, trabajan en grupos para crear dos dúplex de ADN idénticos a partir de un único dúplex de ADN original. Durante este proceso, la ADN polimerasa "lee" las cadenas de ADN existentes para crear dos nuevas cadenas que coincidan con las existentes. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Estas enzimas catalizan la reacción química

desoxinucleósido trifosfato + ADN n ⇌ pirofosfato + ADN n+1 .

La ADN polimerasa añade nucleótidos a los tres extremos principales (3') de una cadena de ADN, un nucleótido a la vez. Cada vez que una célula se divide , las ADN polimerasas deben duplicar el ADN de la célula, de modo que se pueda pasar una copia de la molécula de ADN original a cada célula hija. De esta manera, la información genética se transmite de generación en generación.

Antes de que pueda producirse la replicación, una enzima llamada helicasa desenrolla la molécula de ADN de su forma estrechamente entrelazada, rompiendo en el proceso los enlaces de hidrógeno entre las bases de los nucleótidos . Esto abre o "descomprime" el ADN bicatenario para dar lugar a dos cadenas simples de ADN que pueden utilizarse como plantillas para la replicación en la reacción anterior.

Historia

En 1956, Arthur Kornberg y sus colegas descubrieron la ADN polimerasa I (Pol I), en Escherichia coli . Describieron el proceso de replicación del ADN por el cual la ADN polimerasa copia la secuencia de bases de una cadena de ADN molde. Kornberg fue posteriormente galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1959 por este trabajo. [7] La ​​ADN polimerasa II fue descubierta por Thomas Kornberg (el hijo de Arthur Kornberg ) y Malcolm E. Gefter en 1970 mientras elucidaban aún más el papel de la Pol I en la replicación del ADN de E. coli . [8] Se han encontrado tres ADN polimerasas más en E. coli , incluyendo la ADN polimerasa III (descubierta en la década de 1970) y las ADN polimerasas IV y V (descubiertas en 1999). [9] A partir de 1983 se empezaron a utilizar ADN polimerasas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y a partir de 1988 se empezaron a utilizar ADN polimerasas termoestables , ya que no es necesario añadirlas en cada ciclo de una PCR.

Función

La ADN polimerasa se mueve a lo largo de la cadena antigua en la dirección 3'–5', creando una nueva cadena que tiene una dirección 5'–3'.
ADN polimerasa con capacidad de corrección de pruebas

La función principal de la ADN polimerasa es sintetizar ADN a partir de desoxirribonucleótidos , los componentes básicos del ADN. Las copias de ADN se crean mediante el apareamiento de nucleótidos con bases presentes en cada hebra de la molécula de ADN original. Este apareamiento siempre se produce en combinaciones específicas, con citosina junto con guanina y timina junto con adenina , formando dos pares separados, respectivamente. Por el contrario, las ARN polimerasas sintetizan ARN a partir de ribonucleótidos, ya sea de ARN o de ADN. [ cita requerida ]

Al sintetizar ADN nuevo, la ADN polimerasa puede agregar nucleótidos libres solo al extremo 3' de la cadena que se está formando. Esto da como resultado una elongación de la cadena que se está formando en una dirección 5'–3'. [ cita requerida ]

Es importante señalar que la direccionalidad de la nueva hebra que se forma (la hebra hija) es opuesta a la dirección en la que la ADN polimerasa se mueve a lo largo de la hebra molde. Dado que la ADN polimerasa requiere un grupo OH 3' libre para iniciar la síntesis, puede sintetizar en una sola dirección al extender el extremo 3' de la cadena de nucleótidos preexistente. Por lo tanto, la ADN polimerasa se mueve a lo largo de la hebra molde en una dirección 3'–5', y la hebra hija se forma en una dirección 5'–3'. Esta diferencia permite que el ADN bicatenario resultante formado esté compuesto de dos hebras de ADN que son antiparalelas entre sí. [ cita requerida ]

La función de la ADN polimerasa no es del todo perfecta, ya que la enzima comete aproximadamente un error por cada mil millones de pares de bases copiados. La corrección de errores es una propiedad de algunas, pero no de todas las ADN polimerasas. Este proceso corrige errores en el ADN recién sintetizado. Cuando se reconoce un par de bases incorrecto, la ADN polimerasa retrocede un par de bases de ADN. La actividad exonucleasa 3'–5' de la enzima permite extirpar el par de bases incorrecto (esta actividad se conoce como corrección de pruebas ). Después de la excisión de bases, la polimerasa puede volver a insertar la base correcta y la replicación puede continuar hacia adelante. Esto preserva la integridad de la cadena de ADN original que se transmite a las células hijas.

La fidelidad es muy importante en la replicación del ADN. Los desajustes en el apareamiento de bases del ADN pueden dar lugar a proteínas disfuncionales y provocar cáncer. Muchas polimerasas de ADN contienen un dominio de exonucleasa, que actúa detectando desajustes de pares de bases y, además, eliminando el nucleótido incorrecto para reemplazarlo por el correcto. [10] La forma y las interacciones que acomodan el par de bases de Watson y Crick son las que contribuyen principalmente a la detección o al error. Los enlaces de hidrógeno desempeñan un papel clave en la unión y la interacción de pares de bases. Se dice que la pérdida de una interacción, que se produce en un desajuste, desencadena un cambio en el equilibrio, para la unión del molde-cebador, de la polimerasa al dominio de la exonucleasa. Además, la incorporación de un nucleótido incorrecto provoca un retraso en la polimerización del ADN. Este retraso da tiempo para que el ADN se cambie del sitio de la polimerasa al sitio de la exonucleasa. En diferentes desajustes se producen diferentes cambios conformacionales y pérdida de interacción. En un desajuste purina:pirimidina hay un desplazamiento de la pirimidina hacia el surco mayor y de la purina hacia el surco menor. En relación con la forma del bolsillo de unión de la ADN polimerasa, se producen choques estéricos entre la purina y los residuos en el surco menor, y la pirimidina pierde importantes interacciones de van der Waals y electrostáticas. [11] Los desajustes pirimidina:pirimidina y purina:purina presentan cambios menos notables ya que las bases se desplazan hacia el surco mayor y se experimenta menos impedimento estérico. Sin embargo, aunque los diferentes desajustes dan como resultado diferentes propiedades estéricas, la ADN polimerasa aún puede detectarlos y diferenciarlos de manera uniforme y mantener la fidelidad en la replicación del ADN. [12] La polimerización del ADN también es fundamental para muchos procesos de mutagénesis y se emplea ampliamente en biotecnologías.

Estructura

Las polimerasas de ADN conocidas tienen una estructura altamente conservada, lo que significa que sus subunidades catalíticas generales varían muy poco de una especie a otra, independientemente de las estructuras de sus dominios. Las estructuras conservadas suelen indicar funciones importantes e irreemplazables de la célula, cuyo mantenimiento proporciona ventajas evolutivas. La forma puede describirse como parecida a una mano derecha con dominios para el pulgar, los dedos y la palma. El dominio de la palma parece funcionar para catalizar la transferencia de grupos fosforilo en la reacción de transferencia de fosforilo. El ADN se une a la palma cuando la enzima está activa. Se cree que esta reacción está catalizada por un mecanismo de dos iones metálicos. El dominio del dedo funciona para unir los trifosfatos de nucleósidos con la base de la plantilla. El dominio del pulgar desempeña un papel potencial en la procesividad, la translocación y el posicionamiento del ADN. [13]

Procesividad

La rápida catálisis de la ADN polimerasa se debe a su naturaleza procesiva. La procesividad es una característica de las enzimas que funcionan en sustratos poliméricos. En el caso de la ADN polimerasa, el grado de procesividad se refiere al número promedio de nucleótidos añadidos cada vez que la enzima se une a una plantilla. La ADN polimerasa promedio requiere aproximadamente un segundo para localizar y unir una unión cebador/plantilla. Una vez que se une, una ADN polimerasa no procesiva añade nucleótidos a una velocidad de un nucleótido por segundo. [14] : 207–208  Sin embargo, las ADN polimerasas procesivas añaden múltiples nucleótidos por segundo, lo que aumenta drásticamente la velocidad de síntesis de ADN. El grado de procesividad es directamente proporcional a la velocidad de síntesis de ADN. La velocidad de síntesis de ADN en una célula viva se determinó por primera vez como la velocidad de elongación del ADN del fago T4 en E. coli infectada con fagos . Durante el período de aumento exponencial del ADN a 37 °C, la velocidad fue de 749 nucleótidos por segundo. [15]

La capacidad de la ADN polimerasa de deslizarse a lo largo de la plantilla de ADN permite una mayor procesividad. Hay un aumento dramático de la procesividad en la horquilla de replicación . Este aumento se ve facilitado por la asociación de la ADN polimerasa con proteínas conocidas como abrazadera deslizante de ADN . Las abrazaderas son múltiples subunidades proteicas asociadas en forma de anillo. Usando la hidrólisis de ATP, una clase de proteínas conocidas como proteínas de carga de abrazadera deslizante abren la estructura de anillo de las abrazaderas deslizantes de ADN permitiendo la unión y liberación de la cadena de ADN. La interacción proteína-proteína con la abrazadera evita que la ADN polimerasa se difunda desde la plantilla de ADN, asegurando así que la enzima se una a la misma unión cebador/plantilla y continúe la replicación. [14] : 207–208  La ADN polimerasa cambia la conformación, aumentando la afinidad con la abrazadera cuando se asocia con ella y disminuyendo la afinidad cuando completa la replicación de un tramo de ADN para permitir la liberación de la abrazadera. [ cita requerida ]

La procesividad de la ADN polimerasa se ha estudiado con experimentos in vitro de moléculas individuales (es decir, pinzas ópticas y pinzas magnéticas ) que han revelado las sinergias entre las ADN polimerasas y otras moléculas del replisoma ( helicasas y SSB ) y con la horquilla de replicación del ADN. [16] Estos resultados han llevado al desarrollo de modelos cinéticos sinérgicos para la replicación del ADN que describen el aumento resultante de la procesividad de la ADN polimerasa. [16]

Variación entre especies

Según la homología de secuencia, las ADN polimerasas se pueden subdividir en siete familias diferentes: A, B, C, D, X, Y y RT.

Algunos virus también codifican ADN polimerasas especiales, como la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B. Estas pueden replicar selectivamente el ADN viral a través de una variedad de mecanismos. Los retrovirus codifican una ADN polimerasa inusual llamada transcriptasa inversa , que es una ADN polimerasa dependiente de ARN (RdDp). Polimeriza el ADN a partir de una plantilla de ARN .

Polimerasa procariota

Las polimerasas procariotas existen en dos formas: la polimerasa central y la holoenzima. La polimerasa central sintetiza ADN a partir de la plantilla de ADN, pero no puede iniciar la síntesis sola o con precisión. La holoenzima inicia la síntesis con precisión.

Policía I

Las polimerasas de la familia A de los procariotas incluyen la enzima ADN polimerasa I (Pol I), que está codificada por el gen polA y es ubicua entre los procariotas . Esta polimerasa reparadora está involucrada en la reparación por escisión con actividad exonucleasa 3'–5' y 5'–3' y en el procesamiento de fragmentos de Okazaki generados durante la síntesis de la cadena rezagada. [21] La Pol I es la polimerasa más abundante, representando >95% de la actividad polimerasa en E. coli ; sin embargo, se han encontrado células que carecen de Pol I, lo que sugiere que la actividad de Pol I puede ser reemplazada por las otras cuatro polimerasas. La Pol I agrega ~15-20 nucleótidos por segundo, mostrando así una procesividad pobre. En cambio, la Pol I comienza a agregar nucleótidos en la unión del cebador:molde del ARN conocida como el origen de replicación (ori). Aproximadamente 400 pb aguas abajo del origen, la holoenzima Pol III se ensambla y se hace cargo de la replicación a una velocidad y naturaleza altamente procesivas. [22]

La polimerasa Taq es una enzima termoestable de esta familia que carece de capacidad de corrección. [23]

Política II

La ADN polimerasa II es una polimerasa de la familia B codificada por el gen polB. La pol II tiene actividad exonucleasa 3'–5' y participa en la reparación del ADN , el reinicio de la replicación para evitar lesiones, y su presencia celular puede aumentar de ~30-50 copias por célula a ~200–300 durante la inducción de SOS. También se cree que la pol II es un respaldo de la pol III, ya que puede interactuar con proteínas holoenzimáticas y asumir un alto nivel de procesividad. Se cree que el papel principal de la pol II es la capacidad de dirigir la actividad de la polimerasa en la horquilla de replicación y ayudar a la pol III estancada a evitar los desajustes terminales. [24]

La ADN polimerasa Pfu es una enzima termoestable de esta familia que se encuentra en la arquea hipertermófila Pyrococcus furiosus . [25] La clasificación detallada divide la familia B en arqueas en B1, B2, B3, en la que B2 es un grupo de pseudoenzimas . Pfu pertenece a la familia B3. Otras PolB que se encuentran en arqueas son parte de los "Casposones", transposones dependientes de Cas1 . [26] Algunos virus (incluida la ADN polimerasa Φ29 ) y plásmidos mitocondriales también portan polB. [27]

Política III

La holoenzima ADN polimerasa III es la enzima principal implicada en la replicación del ADN en E. coli y pertenece a la familia C de las polimerasas. Consta de tres conjuntos: el núcleo de la pol III, el factor de procesividad de la abrazadera deslizante beta y el complejo de carga de la abrazadera. El núcleo consta de tres subunidades: α, el centro de actividad de la polimerasa, ɛ, corrector exonucleolítico, y θ, que puede actuar como estabilizador para ɛ. El factor de procesividad de la abrazadera deslizante beta también está presente por duplicado, uno para cada núcleo, para crear una abrazadera que encierra el ADN, lo que permite una alta procesividad. [28] El tercer conjunto es un complejo de carga de abrazadera de siete subunidades (τ2γδδ ′ χψ).

El viejo libro de texto "modelo de trombón" describe un complejo de elongación con dos equivalentes de la enzima central en cada horquilla de replicación (RF), uno para cada cadena, la rezagada y la líder. [24] Sin embargo, evidencia reciente de estudios de moléculas individuales indica un promedio de tres equivalentes estequiométricos de enzima central en cada RF tanto para Pol III como para su contraparte en B. subtilis, PolC. [29] La microscopía fluorescente en células ha revelado que la síntesis de la cadena líder puede no ser completamente continua, y Pol III* (es decir, las subunidades α, ε, τ, δ y χ de la holoenzima sin la abrazadera deslizante ß2) tiene una alta frecuencia de disociación de las RF activas. [30] En estos estudios, la tasa de recambio de la horquilla de replicación fue de aproximadamente 10 s para Pol III*, 47 s para la abrazadera deslizante ß2 y 15 m para la helicasa DnaB. Esto sugiere que la helicasa DnaB puede permanecer asociada de manera estable a los RF y servir como punto de nucleación para la holoenzima competente. Estudios in vitro de moléculas individuales han demostrado que Pol III* tiene una alta tasa de recambio de RF cuando está en exceso, pero permanece asociada de manera estable con las horquillas de replicación cuando la concentración es limitante. [30] Otro estudio de moléculas individuales mostró que la actividad de la helicasa DnaB y la elongación de la cadena pueden proceder con una cinética estocástica desacoplada. [30]

Pol IV

En E. coli , la ADN polimerasa IV (Pol IV) es una ADN polimerasa propensa a errores que participa en la mutagénesis no dirigida. [31] La Pol IV es una polimerasa de la Familia Y expresada por el gen dinB que se activa mediante la inducción de SOS causada por polimerasas estancadas en la horquilla de replicación. Durante la inducción de SOS, la producción de Pol IV se incrementa diez veces y una de las funciones durante este tiempo es interferir con la procesividad de la holoenzima Pol III. Esto crea un punto de control, detiene la replicación y da tiempo para reparar las lesiones del ADN a través de la vía de reparación adecuada. [32] Otra función de la Pol IV es realizar la síntesis de translesión en la horquilla de replicación estancada como, por ejemplo, eludiendo los aductos de N2-desoxiguanina a un ritmo más rápido que atravesando el ADN no dañado. Las células que carecen del gen dinB tienen una mayor tasa de mutagénesis causada por agentes que dañan el ADN. [33]

Pol V

La ADN polimerasa V (Pol V) es una ADN polimerasa de la familia Y que está involucrada en la respuesta SOS y en los mecanismos de reparación del ADN de síntesis translesión . [34] La transcripción de Pol V a través de los genes umuDC está altamente regulada para producir solo Pol V cuando hay ADN dañado presente en la célula que genera una respuesta SOS. Las polimerasas estancadas hacen que RecA se una al ssDNA, lo que hace que la proteína LexA se autodigiera. LexA luego pierde su capacidad de reprimir la transcripción del operón umuDC. La misma nucleoproteína RecA-ssDNA modifica postraduccionalmente la proteína UmuD en la proteína UmuD'. UmuD y UmuD' forman un heterodímero que interactúa con UmuC, que a su vez activa la actividad catalítica de la polimerasa de umuC en el ADN dañado. [35] En E. coli , se ha propuesto un modelo de "cinturón de herramientas" de polimerasa para cambiar la pol III por la pol IV en una horquilla de replicación bloqueada, donde ambas polimerasas se unen simultáneamente a la pinza β. [36] Sin embargo, la participación de más de una polimerasa TLS trabajando en sucesión para evitar una lesión aún no se ha demostrado en E. coli . Además, la Pol IV puede catalizar tanto la inserción como la extensión con alta eficiencia, mientras que la pol V se considera la principal polimerasa SOS TLS. Un ejemplo es la omisión del enlace cruzado intracatenario de guanina-timina, donde se demostró sobre la base de la diferencia en las firmas mutacionales de las dos polimerasas, que la pol IV y la pol V compiten por TLS del enlace cruzado intracatenario. [36]

Familia D

Estructuras de la polD arqueal y la Polα eucariota . No solo se conserva la topología general, sino que las dos también comparten una secuencia PIP-box bifuncional que se une a la primasa y al PCNA en el extremo C, similar a la Polα y la Polε eucariotas. [37]

En 1998, la familia D de la ADN polimerasa fue descubierta en Pyrococcus furiosus y Methanococcus jannaschii . [38] El complejo PolD es un heterodímero de dos cadenas, cada una codificada por DP1 (corrección de pruebas pequeña) y DP2 (catalítica grande). A diferencia de otras ADN polimerasas, la estructura y el mecanismo del núcleo catalítico DP2 se asemejan a los de las ARN polimerasas de múltiples subunidades . La interfaz DP1-DP2 se asemeja a la del dedo de zinc de la polimerasa de clase B eucariota y su subunidad pequeña. [18] DP1, una exonucleasa similar a Mre11 , [39] es probablemente el precursor de la subunidad pequeña de Pol α y ε , proporcionando capacidades de corrección de pruebas ahora perdidas en eucariotas. [26] Su dominio HSH N-terminal es similar a las proteínas AAA , especialmente la subunidad δ de Pol III y RuvB , en estructura. [40] DP2 tiene un dominio KH de clase II . [18] La polD de Pyrococcus abyssi es más estable al calor y más precisa que la polimerasa Taq , pero aún no se ha comercializado. [41] Se ha propuesto que la ADN polimerasa de la familia D fue la primera en evolucionar en organismos celulares y que la polimerasa replicativa del Último Ancestro Celular Universal (LUCA) pertenecía a la familia D. [42]

ADN polimerasa eucariota

Polimerasas β, λ, σ, μ (beta, lambda, sigma, mu) y TdT

Las polimerasas de la familia X contienen la conocida polimerasa eucariota pol β (beta) , así como otras polimerasas eucariotas como Pol σ (sigma), Pol λ (lambda) , Pol μ (mu) , y la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) . Las polimerasas de la familia X se encuentran principalmente en vertebrados, y unas pocas se encuentran en plantas y hongos. Estas polimerasas tienen regiones altamente conservadas que incluyen dos motivos hélice-horquilla-hélice que son imperativos en las interacciones ADN-polimerasa. Un motivo se encuentra en el dominio de 8 kDa que interactúa con el ADN corriente abajo y un motivo se encuentra en el dominio pulgar que interactúa con la cadena del cebador. Pol β, codificada por el gen POLB, es necesaria para la reparación por escisión de bases de parche corto , una vía de reparación del ADN que es esencial para reparar bases alquiladas u oxidadas, así como sitios abásicos . Pol λ y Pol μ, codificadas por los genes POLL y POLM respectivamente, están involucradas en la unión de extremos no homólogos , un mecanismo para volver a unir las roturas de doble cadena de ADN debido al peróxido de hidrógeno y la radiación ionizante, respectivamente. TdT se expresa solo en el tejido linfoide y agrega "n nucleótidos" a las roturas de doble cadena formadas durante la recombinación V(D)J para promover la diversidad inmunológica. [43]

Polimerasas α, δ y ε (alfa, delta y épsilon)

Pol α (alfa) , Pol δ (delta) y Pol ε (épsilon) son miembros de la Familia B de las Polimerasas y son las principales polimerasas involucradas en la replicación nuclear del ADN. El complejo Pol α (complejo pol α-ADN primasa) consta de cuatro subunidades: la subunidad catalítica POLA1 , la subunidad reguladora POLA2 y las subunidades primasa pequeña y grande PRIM1 y PRIM2 respectivamente. Una vez que la primasa ha creado el cebador de ARN, Pol α comienza la replicación alargando el cebador con ~20 nucleótidos. [44] Debido a su alta procesividad, Pol δ se hace cargo de la síntesis de la cadena líder y rezagada de Pol α. [14] : 218–219  Pol δ es expresada por los genes POLD1 , creando la subunidad catalítica, POLD2 , POLD3 y POLD4 creando las otras subunidades que interactúan con el Antígeno Nuclear de Células Proliferativas (PCNA), que es una abrazadera de ADN que permite que Pol δ posea procesividad. [45] Pol ε es codificada por el gen POLE1 , la subunidad catalítica, POLE2 y POLE3 . Se ha informado que la función de Pol ε es extender la cadena líder durante la replicación, [46] [47] mientras que Pol δ replica principalmente la cadena rezagada; sin embargo, evidencia reciente sugirió que Pol δ también podría tener un papel en la replicación de la cadena líder de ADN. [48] Se cree que la región "reliquia de polimerasa" del extremo C de Pol ε, a pesar de ser innecesaria para la actividad de la polimerasa, [49] es esencial para la vitalidad celular. Se cree que la región C-terminal proporciona un punto de control antes de entrar en anafase, proporciona estabilidad a la holoenzima y agrega proteínas a la holoenzima necesarias para el inicio de la replicación. [50] Pol ε tiene un dominio de "palma" más grande que proporciona alta procesividad independientemente de PCNA. [49]

En comparación con otras polimerasas de la familia B, la familia de exonucleasas DEDD responsable de la corrección de pruebas está inactivada en Pol α. [26] Pol ε es única porque tiene dos dominios de dedos de zinc y una copia inactiva de otra polimerasa de la familia B en su C-terminal. La presencia de este dedo de zinc tiene implicaciones en los orígenes de Eukaryota, que en este caso se coloca en el grupo Asgard con la polimerasa B3 arqueal. [51]

Polimerasas η, ι y κ (eta, iota y kappa)

Pol η (eta) , Pol ι (iota) y Pol κ (kappa) son ADN polimerasas de la Familia Y implicadas en la reparación del ADN por síntesis de traducción y codificadas por los genes POLH, POLI y POLK respectivamente. Los miembros de la Familia Y tienen cinco motivos comunes para ayudar a unir el sustrato y el extremo del cebador y todos incluyen los dominios típicos del pulgar, la palma y los dedos de la mano derecha con dominios agregados como el dedo meñique (LF), el dominio asociado a la polimerasa (PAD) o la muñeca. Sin embargo, el sitio activo difiere entre los miembros de la familia debido a las diferentes lesiones que se reparan. Las polimerasas de la Familia Y son polimerasas de baja fidelidad, pero se ha demostrado que hacen más bien que mal, ya que las mutaciones que afectan a la polimerasa pueden causar varias enfermedades, como el cáncer de piel y la variante del xeroderma pigmentoso (XPS). La importancia de estas polimerasas se evidencia por el hecho de que el gen que codifica la ADN polimerasa η se conoce como XPV, porque la pérdida de este gen resulta en la enfermedad Xeroderma Pigmentosum Variant. Pol η es particularmente importante para permitir la síntesis translesional precisa del daño del ADN resultante de la radiación ultravioleta . La funcionalidad de Pol κ no se entiende completamente, pero los investigadores han encontrado dos funciones probables. Se cree que Pol κ actúa como un extensor o un insertador de una base específica en ciertas lesiones del ADN. Las tres polimerasas de síntesis translesional, junto con Rev1, son reclutadas a las lesiones dañadas a través de ADN polimerasas replicativas estancadas. Hay dos vías de reparación del daño que llevan a los investigadores a concluir que la vía elegida depende de qué cadena contiene el daño, la cadena líder o la rezagada. [52]

Polimerasas Rev1 y ζ (zeta)

Pol ζ otra polimerasa de la familia B, está formada por dos subunidades Rev3 , la subunidad catalítica, y Rev7 ( MAD2L2 ), que aumenta la función catalítica de la polimerasa, y está implicada en la síntesis translesión. Pol ζ carece de actividad exonucleasa 3' a 5', es única en el sentido de que puede extender cebadores con desajustes terminales. Rev1 tiene tres regiones de interés en el dominio BRCT , el dominio de unión a ubiquitina y el dominio C-terminal y tiene capacidad de transferasa dCMP, que añade desoxicitidina a las lesiones opuestas que detendrían las polimerasas replicativas Pol δ y Pol ε. Estas polimerasas detenidas activan complejos de ubiquitina que a su vez disocian las polimerasas de replicación y reclutan a Pol ζ y Rev1. Juntos, Pol ζ y Rev1 añaden desoxicitidina y Pol ζ se extiende más allá de la lesión. A través de un proceso aún no determinado, la Pol ζ se disocia y las polimerasas de replicación se vuelven a asociar y continúan la replicación. La Pol ζ y Rev1 no son necesarias para la replicación, pero la pérdida del gen REV3 en la levadura en ciernes puede causar una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN debido al colapso de las horquillas de replicación donde las polimerasas de replicación se han estancado. [53]

Telomerasa

La telomerasa es una ribonucleoproteína que funciona para replicar los extremos de los cromosomas lineales, ya que la ADN polimerasa normal no puede replicar los extremos o telómeros . El saliente 3' de cadena simple del cromosoma de doble cadena con la secuencia 5'-TTAGGG-3' recluta a la telomerasa. La telomerasa actúa como otras ADN polimerasas al extender el extremo 3', pero, a diferencia de otras ADN polimerasas, la telomerasa no requiere una plantilla. La subunidad TERT, un ejemplo de una transcriptasa inversa , utiliza la subunidad de ARN para formar la unión cebador-plantilla que permite a la telomerasa extender el extremo 3' de los extremos de los cromosomas. Se cree que la disminución gradual del tamaño de los telómeros como resultado de muchas replicaciones a lo largo de la vida está asociada con los efectos del envejecimiento. [14] : 248–249 

Polimerasas γ, θ y ν (gamma, theta y nu)

Pol γ (gamma), Pol θ (theta) y Pol ν (nu) son polimerasas de la Familia A. Durante mucho tiempo se pensó que Pol γ, codificada por el gen POLG , era la única polimerasa mitocondrial . Sin embargo, investigaciones recientes muestran que al menos Pol β (beta) , una polimerasa de la Familia X, también está presente en las mitocondrias. [54] [55] Cualquier mutación que conduzca a una Pol γ limitada o no funcional tiene un efecto significativo en el ADNmt y es la causa más común de trastornos mitocondriales hereditarios autosómicos. [56] Pol γ contiene un dominio de polimerasa C-terminal y un dominio de exonucleasa 3'–5' N-terminal que están conectados a través de la región de enlace, que se une a la subunidad accesoria. La subunidad accesoria se une al ADN y es necesaria para la procesividad de Pol γ. La mutación puntual A467T en la región de enlace es responsable de más de un tercio de todos los trastornos mitocondriales asociados a Pol γ. [57] Si bien muchos homólogos de Pol θ, codificados por el gen POLQ , se encuentran en eucariotas, su función no se entiende claramente. La secuencia de aminoácidos en el extremo C es lo que clasifica a Pol θ como polimerasa de la Familia A, aunque la tasa de error para Pol θ está más relacionada con las polimerasas de la Familia Y. Pol θ extiende los extremos de cebadores no coincidentes y puede eludir los sitios abásicos agregando un nucleótido. También tiene actividad de desoxirribofosfodiesterasa (dRPasa) en el dominio de la polimerasa y puede mostrar actividad ATPasa en estrecha proximidad al ssDNA. [58] Pol ν (nu) se considera la menos efectiva de las enzimas polimerasas. [59] Sin embargo, la ADN polimerasa nu juega un papel activo en la reparación de la homología durante las respuestas celulares a los enlaces cruzados, cumpliendo su función en un complejo con la helicasa . [59]

Las plantas utilizan dos polimerasas de la Familia A para copiar los genomas mitocondriales y plastídicos. Son más similares a la Pol I bacteriana que a la Pol γ de los mamíferos. [60]

Transcriptasa inversa

Los retrovirus codifican una ADN polimerasa inusual llamada transcriptasa inversa , que es una ADN polimerasa dependiente de ARN (RdDp) que sintetiza ADN a partir de una plantilla de ARN. La familia de la transcriptasa inversa contiene tanto la funcionalidad de la ADN polimerasa como la funcionalidad de la ARNasa H, que degrada el ARN apareado en bases a ADN. Un ejemplo de un retrovirus es el VIH . [14] La transcriptasa inversa se emplea comúnmente en la amplificación de ARN con fines de investigación. Usando una plantilla de ARN, la PCR puede utilizar la transcriptasa inversa, creando una plantilla de ADN. Esta nueva plantilla de ADN puede luego usarse para la amplificación típica de PCR. Los productos de dicho experimento son, por lo tanto, productos de PCR amplificados a partir del ARN. [9]

Cada partícula del retrovirus del VIH contiene dos genomas de ARN , pero, después de una infección, cada virus genera solo un provirus . [61] Después de la infección, la transcripción inversa se acompaña de un cambio de plantilla entre las dos copias del genoma (recombinación por elección de copia). [61] En cada ciclo de replicación ocurren de 5 a 14 eventos de recombinación por genoma. [62] El cambio de plantilla (recombinación) parece ser necesario para mantener la integridad del genoma y como mecanismo de reparación para salvar genomas dañados. [63] [61]

ADN polimerasa del bacteriófago T4

El bacteriófago (fago) T4 codifica una ADN polimerasa que cataliza la síntesis de ADN en una dirección de 5' a 3'. [64] La polimerasa del fago también tiene una actividad de exonucleasa que actúa en una dirección de 3' a 5', [65] y esta actividad se emplea en la corrección y edición de bases recién insertadas. [66] Se observó que un mutante de fago con una ADN polimerasa sensible a la temperatura , cuando se cultiva a temperaturas permisivas, experimenta recombinación a frecuencias que son aproximadamente dos veces más altas que las del fago de tipo salvaje. [67]

Se propuso que una alteración mutacional en la ADN polimerasa del fago puede estimular el cambio de cadena molde (recombinación de elección de copia) durante la replicación . [67]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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