La hidroxianfetamina , también conocida como 4-hidroxianfetamina o norfoledrina y vendida bajo las marcas Paredrine y Paremyd entre otras, es un medicamento simpaticomimético utilizado en gotas para los ojos para dilatar la pupila durante los exámenes oculares . [1] [2] [3] [4]
La hidroxianfetamina actúa como un agente liberador de noradrenalina y, por lo tanto, es un simpaticomimético de acción indirecta. [5] [6] Es una fenetilamina y anfetamina sustituida . [4]
Al parecer , en 2004 la hidroxianfetamina seguía comercializándose únicamente en la República Checa. [3]
La hidroxianfetamina se utiliza en gotas para los ojos para dilatar la pupila (un proceso llamado midriasis ) de modo que se pueda examinar la parte posterior del ojo. Esta es una prueba diagnóstica para el síndrome de Horner . Los pacientes con síndrome de Horner presentan anisocoria provocada por lesiones en los nervios que se conectan a la rama nasociliar del nervio oftálmico . [7] La aplicación de hidroxianfetamina en el ojo puede indicar si la lesión es preganglionar o posganglionar según la respuesta de la pupila. Si la pupila se dilata, la lesión es preganglionar. Si la pupila no se dilata, la lesión es posganglionar. [7]
La hidroxianfetamina tiene algunas limitaciones en su uso como herramienta diagnóstica. Si se pretende que sea un seguimiento inmediato de otra droga midriática ( cocaína o apraclonidina ), entonces el paciente debe esperar entre un día y una semana antes de que se le pueda administrar hidroxianfetamina. [8] [5] También tiene la tendencia a localizar falsamente las lesiones. La localización falsa puede surgir en casos de inicio agudo; en casos en los que hay una lesión posganglionar, pero el nervio aún responde a la noradrenalina residual; o en casos en los que un daño nervioso no relacionado enmascara la presencia de una lesión preganglionar. [7] [8]
La hidroxianfetamina es un componente de dos midriáticos oftálmicos de marca controlados (que se venden sólo con receta): Paredrine y Paremyd. Paredrine consiste en una solución al 1 % de bromhidrato de hidroxianfetamina [9] : 543 mientras que Paremyd consiste en una combinación de bromhidrato de hidroxianfetamina al 1 % y tropicamida al 0,25 % . [10]
Al igual que la anfetamina, la hidroxianfetamina es un agonista del TAAR1 humano . [11] La hidroxianfetamina actúa como un simpaticomimético indirecto e induce la liberación de noradrenalina , lo que provoca midriasis (dilatación de la pupila). [5] [6]
Además, disminuye el metabolismo de la serotonina y ciertas otras monoaminas al inhibir la actividad de las monoaminooxidasas (MAO), particularmente el tipo A ( MAO-A ). [ cita requerida ] La inhibición de la MAO-A previene el metabolismo de la serotonina y las catecolaminas en la terminal presináptica y, por lo tanto, aumenta la cantidad de neurotransmisores disponibles para su liberación en la hendidura sináptica . [12]
La hidroxianfetamina es un metabolito principal de la anfetamina y un metabolito secundario de la metanfetamina . En los seres humanos, la anfetamina se metaboliza a hidroxianfetamina por medio del CYP2D6 , que es un miembro de la superfamilia del citocromo P450 y se encuentra en el hígado . [13] [14] La 4-hidroxianfetamina luego es metabolizada por la dopamina β-hidroxilasa en 4-hidroxinorefedrina o se elimina en la orina . [6]
La hidroxianfetamina, también conocida como 4-hidroxi-α-metilfenetilamina, 4-hidroxianfetamina o α-metiltiramina, es un derivado sustituido de la fenetilamina y la anfetamina . Es el análogo 4- hidroxilado de la anfetamina , el análogo N - desmetilado de la foledrina (4-hidroxi- N -metilanfetamina) y el análogo α-metilado de la tiramina (4-hidroxifenetilamina). Otros análogos incluyen α-metildopamina , corbadrina (levonordefrina; α-metilnorepinefrina) y dioxifedrina (α-metilepinefrina).
Tiene un log P previsto de 0,58 a 1,4. [26] [4] [27]
La hidroxianfetamina se utiliza farmacéuticamente como sal de bromhidrato . [1]
La hidroxianfetamina se sintetizó por primera vez en 1910. [1]
En la década de 1990, los derechos de nombre comercial, patentes y solicitudes de nuevos fármacos (NDA) para Paredrine y Paremyd se intercambiaron entre unos pocos fabricantes diferentes después de una escasez de la materia prima requerida para su producción, lo que provocó que ambos fármacos se retiraran indefinidamente del mercado. [28] Alrededor de 1997, Akorn, Inc. , obtuvo los derechos tanto de Paredrine como de Paremyd, [29] y en 2002, la compañía reintrodujo Paremyd en el mercado como un agente midriático oftálmico de acción rápida. [10] [30] [31]
En 2004, la hidroxianfetamina parecía seguir comercializándose únicamente en la República Checa . [3]
Hidroxianfetamina es el nombre genérico de la droga y su BANy DCF, mientras que la hidroxianfetamina es su DCI. [1] [2] [3] En el caso de la sal de bromhidrato , su nombre genérico es bromhidrato de hidroxianfetamina y este es su USAN. [1] [2] [3] También se conoce por sinónimos que incluyen metiltiramina , norfoledrina y oxanfetamina . [1] [2] [3] [26] El fármaco se vende bajo marcas comerciales que incluyen Paredrine , Paredrinex , Paremyd , Pedrolon y Mycadrine . [1] [3]
La 4-hidroxianfetamina también es un metabolito de la anfetamina y algunas otras anfetaminas. [2]
La fenilisopropilamina no sustituida más simple, 1-fenil-2-aminopropano, o anfetamina, sirve como una plantilla estructural común para alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anoréxicas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de anfetamina es catalizado por dos sistemas: citocromo P450 y flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p -hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por DA β-hidroxilasa produce p -hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2
S
, 1
R
)-2-amino-1-hidroxil-1-fenilpropano, a partir de
d
-anfetamina.
Se administró hidroxianfetamina por vía oral a cinco sujetos humanos ... Dado que la conversión de hidroxianfetamina en hidroxinorefedrina ocurre in vitro por la acción de la dopamina-β-oxidasa, se sugiere un método simple para medir la actividad de esta enzima y el efecto de sus inhibidores en el hombre. ... La falta de efecto de la administración de neomicina a un paciente indica que la hidroxilación ocurre en los tejidos corporales. ... una parte importante de la β-hidroxilación de la hidroxianfetamina se produce en el tejido no suprarrenal. Lamentablemente, en la actualidad no se puede estar completamente seguro de que la hidroxilación de la hidroxianfetamina in vivo se lleve a cabo por la misma enzima que convierte la dopamina en noradrenalina.
Figura 1. Conjugación de glicina del ácido benzoico. La vía de conjugación de la glicina consta de dos pasos. Primero, el benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por las ligasas de cadena media de ácido:CoA HXM-A y HXM-B y requiere energía en forma de ATP. ... El benzoil-CoA se conjuga luego con glicina por GLYAT para formar ácido hipúrico, liberando CoASH. Además de los factores enumerados en los recuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
La importancia biológica de los diferentes niveles de actividad sérica de DβH se estudió de dos maneras. En primer lugar, se comparó la capacidad in vivo para β-hidroxilar el sustrato sintético hidroxianfetamina en dos sujetos con baja actividad sérica de DβH y dos sujetos con actividad media. ... En un estudio, se administró hidroxianfetamina (Paredrine), un sustrato sintético para DβH, a sujetos con niveles bajos o medios de actividad sérica de DβH. El porcentaje del fármaco hidroxilado a hidroxinorefedrina fue comparable en todos los sujetos (6,5-9,62) (Tabla 3).
En especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la principal vía metabólica,
la p
-hidroxianfetamina (POH) y
la p
-hidroxinorefedrina (PHN) pueden contribuir al perfil farmacológico de la droga original. ... La ubicación de las reacciones de
p
-hidroxilación y β-hidroxilación es importante en especies en las que la hidroxilación aromática de la anfetamina es la vía predominante del metabolismo. Tras la administración sistémica de anfetamina a ratas, se ha encontrado POH en la orina y en el plasma.
La falta observada de una acumulación significativa de PHN en el cerebro después de la administración intraventricular de (+)-anfetamina y la formación de cantidades apreciables de PHN a partir de (+)-POH en el tejido cerebral in vivo apoya la opinión de que la hidroxilación aromática de la anfetamina después de su administración sistémica ocurre predominantemente en la periferia, y que luego la POH es transportada a través de la barrera hematoencefálica, captada por las neuronas noradrenérgicas en el cerebro, donde la (+)-POH es convertida en las vesículas de almacenamiento por la dopamina β-hidroxilasa a PHN.
El metabolismo de
p
-OHA a
p
-OHNor está bien documentado y la dopamina-β hidroxilasa presente en las neuronas noradrenérgicas podría convertir fácilmente
p
-OHA a
p
-OHNor después de la administración intraventricular.