El fosfato de tricresilo ( TCP ) es una mezcla de tres compuestos organofosforados isoméricos que se utiliza principalmente como retardante de llama . [1] Otros usos incluyen como plastificante en la fabricación de lacas y barnices y plásticos vinílicos y como aditivo antidesgaste en lubricantes. El fosfato de tricresilo puro es un líquido incoloro y viscoso, aunque las muestras comerciales suelen ser amarillas. Es prácticamente insoluble en agua, pero fácilmente soluble en disolventes orgánicos como tolueno , hexano y éter dietílico , entre otros. Fue sintetizado por Alexander Williamson en 1854 al reaccionar pentacloruro de fósforo con cresol (una mezcla de isómeros para, orto y meta de metilfenol), aunque los fabricantes actuales pueden preparar TCP mezclando cresol con oxicloruro de fósforo o ácido fosfórico también. El TCP, especialmente el isómero todo-orto, es el agente causante de una serie de intoxicaciones agudas. Su toxicidad crónica también es motivo de preocupación. El isómero orto rara vez se utiliza solo fuera de estudios de laboratorio que requieren pureza isomérica, debido a su naturaleza extremadamente tóxica, y generalmente se excluye de los productos comerciales donde interviene el TCP.
Los isómeros más peligrosos son los que contienen isómeros orto , como el fosfato de tri- orto -cresilo, TOCP. La Organización Mundial de la Salud declaró en 1990 que "debido a la considerable variación entre individuos en cuanto a la sensibilidad al TOCP, no es posible establecer un nivel seguro de exposición" y "por lo tanto, se considera que el TOCP es un peligro importante para la salud humana". [2] Por lo tanto, se han hecho grandes esfuerzos para reducir el contenido de isómeros orto en el TCP comercial si existe un riesgo de exposición humana. [3] Sin embargo, los investigadores de la Universidad de Washington descubrieron que los isómeros TCP no orto presentes en los aceites sintéticos para motores a reacción inhiben ciertas enzimas. [4]
El TCP fue la fuente de una epidemia de polineuropatía aguda en 1977 en Sri Lanka, donde 20 niñas tamiles fueron envenenadas con aceite de gingili contaminado con TCP . Es una sustancia tóxica que causa neuropatía , parálisis en las manos y los pies y/o muerte tanto en humanos como en animales. Puede ingerirse, inhalarse o incluso absorberse a través de la piel. Su isómero orto es conocido por ser una fuente de varios brotes neurotóxicos retardados a lo largo de la historia reciente. Los productos comerciales contemporáneos suelen contener solo los isómeros para y meta del TCP debido a la falta de potencial neurotóxico dentro de estos isómeros.
El primer caso conocido de envenenamiento masivo por TOCP ocurrió en 1899, cuando a seis pacientes de un hospital francés se les administró una mezcla para la tos a base de fosfocresota que contenía el compuesto organofosforado . El farmacéutico Jules Brissonet había sintetizado este compuesto con la esperanza de tratar la tuberculosis , pero poco después de la administración, los seis pacientes desarrollaron polineuropatía . [5] El artículo original describía a esta fosfocresota como: [6]
Líquido suave, límpido, casi insípido e inodoro, que no irrita las mucosas gástricas. Cuando se combina la creosota con ácido fosfórico, la acción metabólica que produce es mucho más marcada y la creosota se puede tolerar en dosis mayores y durante más tiempo que la creosota o el guayacol. Dosis del preparado: uno a dos gramos tres veces al día.
El mayor envenenamiento masivo por TOCP ocurrió en 1930 cuando se agregó como adulterante a la popular bebida "Ginger Jake" (o Jamaica "Jake") durante la era de la Prohibición de los Estados Unidos. [5] Aunque la bebida era un sustituto principal del alcohol durante ese período, cuando todas las bebidas alcohólicas habían sido prohibidas, según la Decimoctava Enmienda a la Constitución de los Estados Unidos , también figuraba como cura para "diversas dolencias" en la Farmacopea de los Estados Unidos y, por lo tanto, era fácil de adquirir. [7] Hasta 100.000 personas fueron envenenadas y 5.000 quedaron paralizadas cuando un fabricante de Ginger Jake agregó Lindol, un compuesto que consistía principalmente en TOCP, a su producto. [8] La razón exacta por la que se encontró TOCP en Ginger Jake es discutida; una fuente afirma que fue para extraer más la raíz de Jamaica, [5] otra fuente afirma que fue para diluir la bebida, [9] y otra fuente afirma que fue el resultado de la contaminación de los aceites lubricantes. [10] Los atracones de Ginger Jake dieron lugar a lo que se conocía como una "marcha de Jake", en la que los pacientes experimentaban una marcha muy irregular causada por entumecimiento en las piernas, seguida de una eventual parálisis de las muñecas y los pies. En las revistas médicas se describió que había producido un síndrome neurodegenerativo de neuropatía retardada inducida por organofosforados (OPIDN), "caracterizado por lesiones axónicas distales, ataxia y degeneración neuronal en la médula espinal y los sistemas nerviosos periféricos". [11]
En 1932, 60 mujeres europeas sufrieron intoxicación por TOCP a causa del fármaco abortivo apiol . [5] Este fármaco, formado por el compuesto fenilpropanoide extraído de las hojas de perejil , fue explotado a lo largo de la historia (e incluso el propio Hipócrates lo conocía) como agente para interrumpir embarazos. [12] La contaminación del fármaco moderno en 1932 no fue accidental, sino que se incluyó como un "estímulo adicional". [5] Quienes tomaron la píldora experimentaron comas, convulsiones, parálisis de la parte inferior del cuerpo (paraplejia) y, a menudo, la muerte. [13] Posteriormente, el apiol fue criticado por médicos, periodistas y activistas por igual hasta su discontinuación, citando que los peligros eran demasiado grandes y que el número de intoxicaciones probablemente era mayor de lo que se había contabilizado. [14]
Otros envenenamientos masivos [8] incluyen:
El TCP se utiliza como aditivo en el aceite de los motores de turbina y puede contaminar potencialmente la cabina de un avión de pasajeros a través de un " evento de humo " de purga de aire . El síndrome aerotóxico es el nombre que se da a los supuestos efectos nocivos (con síntomas que incluyen pérdida de memoria , depresión y esquizofrenia ) causados por la exposición a los productos químicos del motor. Sin embargo, los estudios financiados por la industria en el Reino Unido no han encontrado un vínculo entre el TCP y los problemas de salud a largo plazo. [15]
En estudios sobre loris lentos ( Nyticebus coucang coucang ), se observaron numerosos efectos crónicos por aplicaciones tópicas. [16] El desarrollo placentario de los mamíferos también se vio afectado negativamente. [11]
Aunque el TOCP se excreta principalmente a través de la orina y las heces, se metaboliza parcialmente a través del sistema hepático del citocromo P450. Las vías de metabolización incluyen la hidroxilación de uno o más grupos metilo, la desarilación (eliminación de un grupo o-cresilo) y la conversión de los grupos hidroximetilo en un aldehído o un ácido carboxílico . [ cita requerida ]
El primer paso da como resultado un intermediario de fosfato de o-tolilo cíclico de saligenina ( SCOTP ) , una neurotoxina . A la derecha, se representa el primer paso del metabolismo de TOCP mediante estructuras químicas. Este intermediario es capaz de inhibir la esterasa diana de la neuropatía ( NTE ) y da como resultado la neuropatía retardada inducida por organofosfato clásica ( OPIDN ). Al mismo tiempo, TOCP ejerce daño físico al causar la destrucción axonal y la desintegración de la mielina dentro de células especializadas que transmiten impulsos nerviosos ( neuronas ). [17]
Además de la formación de SCOTP, las interacciones entre TOCP y dos complejos diferentes del citocromo P450 humano (1A2 y 3A4) pueden producir además 2-( orto -cresil)-4 H -1,2,3-benzodioxafosforan-2-ona ( CBDP ). [18] Este metabolito puede unirse a la butirilcolinesterasa (BuChE) y/o a la acetilcolinesterasa (AChE).
La unión a BuChE no produce efectos adversos, ya que su función típica es unirse covalentemente a venenos organofosforados y desintoxicarlos por inactivación. Los peligros de metabolizar TOCP a CBDP ocurren cuando su potencial para unirse a AChE se vuelve inminente, ya que la inactivación de la enzima en las sinapsis nerviosas puede ser letal. La enzima desempeña un papel equivalente en la terminación de la transmisión del impulso nervioso "hidrolizando el neurotransmisor acetilcolina". [19] Tras la inactivación, la acetilcolina ya no se puede descomponer en el cuerpo y produce espasmos musculares incontrolables, respiración paralizada ( bradicardia ), convulsiones y/o muerte. [20] Afortunadamente, TOCP se considera un inhibidor débil de AChE. [21]
En los seres humanos, los primeros síntomas son debilidad/parálisis de las manos y los pies en ambos lados del cuerpo debido al daño al sistema nervioso periférico ( polineuropatía ) y una sensación de hormigueo ( parestesia ). [22] El inicio ocurre típicamente entre 3 y 28 días después de la exposición inicial. [5] Si se ingiere, esto puede ser precedido por síntomas gastrointestinales que incluyen náuseas, vómitos y diarrea. Las tasas de metabolismo varían según la especie y el individuo; algunas personas desarrollaron polineuropatía grave después de ingerir 0,15 g de TOCP, mientras que se ha informado que otras son asintomáticas después de 1-2 g. Aunque la muerte es poco común en casos de exposición aguda, el resultado de la parálisis puede durar meses o años debido a las diferencias de género, edad y vía de exposición. El tratamiento cardinal es la fisioterapia para restaurar el uso de las manos y los pies, aunque puede llevar hasta 4 años recuperar solo una fracción del control motor. [23]
La exposición al TOCP se ha caracterizado mediante una lista de observaciones: [5]