Las interleucinas (IL) son un grupo de citocinas ( proteínas secretadas y moléculas de señalización ) que son expresadas y secretadas por los glóbulos blancos (leucocitos) así como por algunas otras células del organismo. El genoma humano codifica más de 50 interleucinas y proteínas relacionadas. [1]
La función del sistema inmunitario depende principalmente de las interleucinas, y se han descrito deficiencias raras de varias de ellas, todas ellas características de enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias . La mayoría de las interleucinas son sintetizadas por los linfocitos T colaboradores CD4 , así como por los monocitos , macrófagos y células endoteliales . Promueven el desarrollo y la diferenciación de los linfocitos T y B , y de las células hematopoyéticas .
También se sabe que los receptores de interleucina en los astrocitos del hipocampo están involucrados en el desarrollo de memorias espaciales en ratones. [2]
El nombre de interleucina se eligió en 1979 para sustituir los distintos nombres utilizados por los distintos grupos de investigación para designar a la interleucina 1 (factor activador de linfocitos, proteína mitogénica, factor III de sustitución de células T, factor activador de células B, factor de diferenciación de células B y "Heidikine") y a la interleucina 2 (TSF, etc.). Esta decisión se tomó durante el Segundo Taller Internacional sobre Linfocinas en Suiza (del 27 al 31 de mayo de 1979 en Ermatingen ). [3] [4] [5]
El término interleucina deriva de ( inter- ) "como medio de comunicación", y ( -leucina ) "derivado del hecho de que muchas de estas proteínas son producidas por leucocitos y actúan sobre ellos". El nombre es algo así como una reliquia; desde entonces se ha descubierto que las interleucinas son producidas por una amplia variedad de células del cuerpo. El término fue acuñado por el Dr. Vern Paetkau, de la Universidad de Victoria .
Algunas interleucinas se clasifican como linfocinas , citocinas producidas por linfocitos que median las respuestas inmunitarias.
La interleucina 1 alfa y la interleucina 1 beta ( IL1 alfa e IL1 beta ) son citocinas que participan en la regulación de las respuestas inmunitarias, las reacciones inflamatorias y la hematopoyesis. [6] Se han clonado dos tipos de receptor de IL-1, cada uno con tres dominios extracelulares similares a inmunoglobulina (Ig), similitud de secuencia limitada (28%) y diferentes características farmacológicas a partir de líneas celulares de ratón y humano: estos se han denominado receptores de tipo I y tipo II. [7] Los receptores existen en formas transmembrana (TM) y solubles: se cree que el receptor soluble de IL-1 se deriva postraduccionalmente de la escisión de la porción extracelular de los receptores de membrana.
Ambos receptores de IL-1 ( CD121a/IL1R1 , CD121b/IL1R2 ) parecen estar bien conservados en la evolución y se asignan a la misma ubicación cromosómica. [8] Los receptores pueden unirse a las tres formas de IL-1 (IL-1 alfa, IL-1 beta y antagonista del receptor de IL-1 ).
Se han resuelto las estructuras cristalinas de IL1A e IL1B [9] , lo que demuestra que comparten la misma estructura de lámina beta de 12 hebras que los factores de crecimiento que se unen a la heparina y los inhibidores de tripsina de soja de tipo Kunitz. [10] Las láminas beta están dispuestas en 4 lóbulos similares alrededor de un eje central, y 8 hebras forman un barril beta antiparalelo. Varias regiones, especialmente el bucle entre las hebras 4 y 5, se han implicado en la unión al receptor.
La clonación molecular de la enzima convertidora de interleucina 1 beta se genera mediante la escisión proteolítica de una molécula precursora inactiva. Se ha clonado una proteasa que codifica ADN complementario que lleva a cabo esta escisión. La expresión recombinante permite que las células procesen la interleucina 1 beta precursora hasta la forma madura de la enzima.
La interleucina 1 también desempeña un papel en el sistema nervioso central . Las investigaciones indican que los ratones con una deleción genética del receptor de IL-1 de tipo I muestran un deterioro notable del funcionamiento de la memoria dependiente del hipocampo y de la potenciación a largo plazo , aunque los recuerdos que no dependen de la integridad del hipocampo parecen estar a salvo. [2] [11] Sin embargo, cuando a los ratones con esta deleción genética se les inyectan células precursoras neuronales de tipo salvaje en el hipocampo y se permite que estas células maduren hasta convertirse en astrocitos que contienen los receptores de interleucina-1, los ratones muestran una función de memoria dependiente del hipocampo normal y una restauración parcial de la potenciación a largo plazo . [2]
Los linfocitos T regulan el crecimiento y la diferenciación de las células T y de ciertas células B mediante la liberación de factores proteicos secretados. [12] Estos factores, que incluyen la interleucina 2 (IL2), son secretados por células T estimuladas por lectina o antígeno y tienen varios efectos fisiológicos. La IL2 es una linfocina que induce la proliferación de células T sensibles. Además, actúa sobre algunas células B, a través de la unión específica al receptor, [13] como factor de crecimiento y estimulante de la producción de anticuerpos. [14] La proteína se secreta como un único polipéptido glicosilado y se requiere la escisión de una secuencia señal para su actividad. [13] La RMN en solución sugiere que la estructura de la IL2 comprende un haz de 4 hélices (denominadas AD), flanqueadas por 2 hélices más cortas y varios bucles mal definidos. Los residuos en la hélice A y en la región del bucle entre las hélices A y B son importantes para la unión al receptor. El análisis de la estructura secundaria ha sugerido similitud con IL4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF). [14]
La interleucina 3 (IL3) es una citocina que regula la hematopoyesis controlando la producción, diferenciación y función de los granulocitos y macrófagos. [15] [16] La proteína, que existe in vivo como un monómero, se produce en células T y mastocitos activados, [15] [16] y se activa mediante la escisión de una secuencia señal N-terminal. [16]
La IL3 es producida por los linfocitos T y los linfomas de células T solo después de la estimulación con antígenos, mitógenos o activadores químicos como los ésteres de forbol. Sin embargo, la IL3 se expresa de forma constitutiva en la línea celular de leucemia mielomonocítica WEHI-3B. [16] Se cree que el cambio genético de la línea celular a la producción constitutiva de IL3 es el evento clave en el desarrollo de esta leucemia. [16]
La interleucina 4 (IL4) es producida por las células T CD4 + especializadas en ayudar a las células B a proliferar y a experimentar recombinación de cambio de clase e hipermutación somática. Las células Th2, a través de la producción de IL-4, tienen una función importante en las respuestas de las células B que implican la recombinación de cambio de clase a los isotipos IgG1 e IgE.
La interleucina 5 (IL5), también conocida como factor de diferenciación de eosinófilos (EDF), es una citocina específica de linaje para la eosinofilopoyesis. [17] [18] Regula el crecimiento y la activación de los eosinófilos, [17] y, por lo tanto, desempeña un papel importante en las enfermedades asociadas con niveles elevados de eosinófilos, incluido el asma. [18] La IL5 tiene un pliegue general similar al de otras citocinas (por ejemplo, IL2, IL4 y GCSF), [18] pero, si bien estas existen como estructuras monoméricas, la IL5 es un homodímero. El pliegue contiene un haz de 4 hélices alfa antiparalelas con un giro hacia la izquierda, conectado por una lámina beta antiparalela de 2 hebras. [18] [19] Los monómeros se mantienen unidos por 2 enlaces disulfuro intercatenarios. [19]
La interleucina 6 (IL6), también conocida como factor estimulante de células B-2 (BSF-2) e interferón beta-2, es una citocina que participa en una amplia variedad de funciones biológicas. [20] Desempeña un papel esencial en la diferenciación final de las células B en células secretoras de inmunoglobulina, además de inducir el crecimiento del mieloma/plasmocitoma, la diferenciación de células nerviosas y, en los hepatocitos, los reactantes de fase aguda. [20] [21]
Se pueden agrupar otras citocinas con IL6 en función de la similitud de secuencia. [20] [21] [22] Estas incluyen el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) y el factor de crecimiento mielomonocítico (MGF). El GCSF actúa en la hematopoyesis al afectar la producción, diferenciación y función de dos grupos relacionados de glóbulos blancos en la sangre. [22] El MGF también actúa en la hematopoyesis, estimulando la proliferación y la formación de colonias de células aviares normales y transformadas del linaje mieloide.
Las citocinas de la familia IL6/GCSF/MGF son glicoproteínas de entre 170 y 180 residuos de aminoácidos que contienen cuatro residuos de cisteína conservados que participan en dos enlaces disulfuro. [22] Tienen un pliegue globular compacto (similar a otras interleucinas), estabilizado por los dos enlaces disulfuro. La mitad de la estructura está dominada por un haz de 4 hélices alfa con un giro hacia la izquierda; [23] las hélices son antiparalelas, con dos conexiones superpuestas, que caen en una lámina beta antiparalela de doble cadena. La cuarta hélice alfa es importante para la actividad biológica de la molécula. [21]
La interleucina 7 (IL-7) [24] es una citocina que actúa como factor de crecimiento para las células linfoides tempranas de los linajes de células B y T.
La interleucina 8 es una quimiocina producida por macrófagos y otros tipos de células como las células epiteliales , las células del músculo liso de las vías respiratorias [25] y las células endoteliales. Las células endoteliales almacenan IL-8 en sus vesículas de almacenamiento, los cuerpos de Weibel-Palade . [26] [27] En los seres humanos, la proteína interleucina-8 está codificada por el gen CXCL8 . [28] La IL-8 se produce inicialmente como un péptido precursor de 99 aminoácidos que luego sufre una escisión para crear varias isoformas activas de IL-8. [29] En cultivo, un péptido de 72 aminoácidos es la forma principal secretada por los macrófagos. [29]
Existen numerosos receptores en la superficie de la membrana capaces de unirse a IL-8; los tipos estudiados con más frecuencia son los receptores serpentinos acoplados a proteína G CXCR1 y CXCR2 . La expresión y afinidad por IL-8 difiere entre los dos receptores (CXCR1 > CXCR2). A través de una cadena de reacciones bioquímicas, IL-8 se secreta y es un mediador importante de la reacción inmune en la respuesta del sistema inmune innato.
La interleucina 9 (IL-9) [30] es una citocina que favorece el crecimiento independiente de IL-2 e IL-4 de las células T colaboradoras. Los primeros estudios habían indicado que la interleucina 9 y 7 parecen estar relacionadas evolutivamente [31] y existen entradas Pfam, InterPro y PROSITE para la familia interleucina 7/interleucina 9. Sin embargo, un estudio reciente [32] ha demostrado que la IL-9 está, de hecho, mucho más cerca tanto de la IL-2 como de la IL-15 que de la IL-7. Además, el estudio mostró diferencias estructurales irreconciliables entre la IL-7 y todas las citocinas restantes que señalizan a través del receptor γc (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21).
La interleucina 10 (IL-10) es una proteína que inhibe la síntesis de varias citocinas, entre ellas IFN-gamma, IL-2, IL-3, TNF y GM-CSF producidas por macrófagos activados y por células T auxiliares. En cuanto a su estructura, la IL-10 es una proteína de unos 160 aminoácidos que contiene cuatro cisteínas conservadas implicadas en los enlaces disulfuro. [33] La IL-10 es muy similar a la proteína BCRF1 del virus del herpes humano 4 (virus de Epstein-Barr), que inhibe la síntesis de interferón gamma, y a la proteína E7 del virus del herpes equino 2 (virus del herpes equino 2). También es similar, aunque en menor grado, a la proteína humana mda-7. [34] una proteína que tiene propiedades antiproliferativas en las células de melanoma humano. Mda-7 contiene solo dos de las cuatro cisteínas de la IL-10.
La interleucina 11 (IL-11) es una proteína secretada que estimula la megacariocitopoyesis, que inicialmente se creía que conducía a un aumento de la producción de plaquetas (desde entonces se ha demostrado que es redundante para la formación normal de plaquetas), así como la activación de los osteoclastos, la inhibición de la proliferación y la apoptosis de las células epiteliales y la inhibición de la producción de mediadores de los macrófagos. Estas funciones pueden ser particularmente importantes en la mediación de los efectos protectores hematopoyéticos, óseos y mucosos de la interleucina 11. [35]
La interleucina 12 (IL-12) es un heterodímero con enlaces disulfuro que consta de una subunidad alfa de 35 kDa y una subunidad beta de 40 kDa. Interviene en la estimulación y el mantenimiento de las respuestas inmunitarias celulares Th1, incluida la defensa normal del huésped contra diversos patógenos intracelulares, como Leishmania, Toxoplasma, virus del sarampión y virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH). La IL-12 también tiene un papel importante en la mejora de la función citotóxica de las células NK [36] [37] y en las respuestas Th1 patológicas, como en la enfermedad inflamatoria intestinal y la esclerosis múltiple. La supresión de la actividad de IL-12 en dichas enfermedades puede tener un beneficio terapéutico. Por otro lado, la administración de IL-12 recombinante puede tener un beneficio terapéutico en afecciones asociadas con respuestas Th2 patológicas. [38] [39]
La interleucina 13 (IL-13) es una citocina pleiotrópica que puede ser importante en la regulación de las respuestas inflamatorias e inmunitarias. [40] Inhibe la producción de citocinas inflamatorias y actúa en sinergia con la IL-2 para regular la síntesis de interferón gamma. Las secuencias de IL-4 e IL-13 están distantemente relacionadas. [41]
La interleucina 15 (IL-15) es una citocina que posee una variedad de funciones biológicas, incluida la estimulación y el mantenimiento de las respuestas inmunes celulares. [42] La IL-15 estimula la proliferación de linfocitos T, lo que requiere la interacción de IL-15 con IL-15R alfa y componentes de IL-2R, incluidos IL-2R beta e IL-2R gamma (cadena gamma común, γc), pero no IL-2R alfa.
La interleucina 17 (IL-17) es una potente citocina proinflamatoria producida por las células T de memoria activadas. [43] Esta citocina se caracteriza por sus propiedades proinflamatorias, su papel en el reclutamiento de neutrófilos y su importancia en la inmunidad innata y adaptativa. La IL-17 no solo desempeña un papel clave en la inflamación de muchas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, las alergias, el asma, la psoriasis y más, sino que también desempeña un papel clave en la patogénesis de estas enfermedades. Además, algunos estudios han descubierto que la IL-17 desempeña un papel en la tumorigénesis (formación inicial de un tumor) y el rechazo de trasplantes. [44] Se cree que la familia IL-17 representa un sistema de señalización distinto que parece haber estado muy conservado a lo largo de la evolución de los vertebrados. [43]
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