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Interleucina 11

La interleucina 11 (IL-11 o factor inhibidor de la adipogénesis [5] ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL11 . [6]

La IL-11 es una citocina que se aisló por primera vez en 1990 a partir de células estromales similares a fibrocitos derivadas de la médula ósea . Inicialmente se pensó que era importante para la hematopoyesis , en particular para la maduración de los megacariocitos , [7] pero posteriormente se demostró que era redundante para las plaquetas y otros tipos de células sanguíneas, tanto en ratones como en humanos. [8] [9] Se desarrolló como una proteína recombinante (rhIL-11) como el principio activo oprelvekin .

El gen humano IL-11 , que consta de 5 exones y 4 intrones , se encuentra en el cromosoma 19 , [6] y codifica una proteína de 23 kDa. IL-11 es un miembro de la familia de citocinas de tipo IL-6 , que se distingue por su uso del correceptor común gp130 . La especificidad de la señal la proporciona la subunidad IL-11Rα, que se expresa en niveles altos en fibroblastos y otras células del estroma, pero no en células inmunes, a diferencia de los receptores IL6 que se expresan en niveles más altos en células inmunes y se expresan de forma baja en células del estroma. [10]

Señalización descendente

La transducción de señales se inicia tras la unión de IL-11 a IL-11Rα y gp130 , lo que facilita la formación de estructuras de orden superior que involucran dímeros de complejos gp130:Il-11:Il11RA. En algunos casos, en células derivadas de epitelio y líneas celulares cancerosas, esto permite la activación de las quinasas Janus (JAK) asociadas a gp130 y actividades transcripcionales mediadas por STAT. [11] En otros casos, en células del estroma, IL-11 activa la señalización dependiente de MAPK /ERK no canónica para iniciar la regulación positiva postranscripcional de subconjuntos específicos de transcripciones en ausencia de un efecto sobre la transcripción. [10] En los fibroblastos, IL-11 impulsa un circuito autocrino dependiente de ERK de síntesis de proteínas fibrogénicas que se encuentra en un nexo de señalización fibrótica y es necesario para la actividad profibrótica de TGFB1 , PDGF , endotelina1 , angiotensina y muchos otros factores profibróticos. [10] La IL-11 también se ha descrito en varios aspectos de la regeneración tisular, predominantemente en especies regenerativas como el pez cebra o el ajolote . [12] [13] Aquí, la activación de STAT3 por IL-11 es obligatoria para permitir la regeneración y prevenir la remodelación fibrótica inducida por lesiones y la formación de cicatrices. [14]

Función

Se ha pensado que la IL-11 a través de su unión a su receptor transmembrana IL-11Rα y la activación resultante de las vías de señalización descendentes regula la adipogénesis , la osteoclastogénesis , la neurogénesis y la maduración plaquetaria . [15] Más recientemente se ha descubierto que la sobreexpresión de IL-11 está asociada con una variedad de cánceres y puede proporcionar un vínculo entre la inflamación y el cáncer. [15]

Se ha demostrado que la IL-11 mejora la recuperación plaquetaria después de la trombocitopenia inducida por quimioterapia , induce proteínas de fase aguda , modula las respuestas antígeno-anticuerpo, participa en la regulación de la proliferación y diferenciación de células óseas . La IL-11 provoca la resorción ósea. Estimula el crecimiento de ciertos linfocitos y, en el modelo murino , estimula un aumento del grosor cortical y la fuerza de los huesos largos. Además de tener propiedades linfopoyéticas/ hematopoyéticas y osteotróficas, tiene funciones en muchos otros tejidos, incluidos el cerebro, el intestino, los testículos, los riñones y los huesos. [16]

Como molécula de señalización, la interleucina 11 tiene una variedad de funciones asociadas con su receptor, el receptor alfa de interleucina 11; dichas funciones incluyen la placentación y, en cierta medida, la decidualización . [17] La ​​IL11 tiene un papel durante la implantación del blastocisto en el endometrio uterino ; a medida que el blastocisto se incrusta dentro del endometrio, los trofoblastos extravellosos invaden las arterias espirales maternas para lograr estabilidad y la transferencia de elementos vitales a través de los sistemas circulatorios materno y fetal. Este proceso está altamente regulado debido a las consecuencias perjudiciales que pueden surgir de las aberraciones del proceso de placentación: la infiltración deficiente de trofoblastos puede resultar en preeclampsia , mientras que los trofoblastos severamente invasivos pueden resolverse en placenta accreta , increta o percreta; todos defectos que muy probablemente resultarían en la muerte temprana del embrión y/o efectos negativos sobre la madre. [17] La ​​IL11 está presente en la decidua y en las vellosidades coriónicas para regular el grado de implantación de la placenta; regulaciones para asegurar el bienestar materno y el crecimiento y la supervivencia del feto. Se ha creado un modelo murino knock-out para este gen en particular; los estudios iniciales involucraron el papel de la IL11 en las patologías óseas, pero desde entonces han progresado hacia la investigación de la fertilidad; las investigaciones posteriores utilizan tejido endometrial y gestacional de humanos. [17] [18]

Fabricar

La interleucina 11 se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante . [ cita requerida ]

Objetivo terapéutico

Una forma recombinante de IL-11, oprelvekin , es una proteína terapéutica utilizada para la prevención de la trombocitopenia grave en pacientes con cáncer. [19] [20]

Como la sobreexpresión de IL-11 está asociada con varios tipos de cáncer , la inhibición de su vía de señalización puede ser útil en el tratamiento del cáncer [21] y también se ha investigado por su capacidad potencial para retrasar el envejecimiento . [22] [23]

El factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1), a través de la regulación positiva de IL-11, estimula la producción de colágeno y es importante en la cicatrización de heridas . Sin embargo, la desregulación de TGFβ1 y de IL-11 dependiente está asociada con enfermedades fibróticas, por lo que la inhibición de IL-11 puede ser útil en el tratamiento de la fibrosis. [10] Esta citocina promueve el reclutamiento de fibroblastos asociados al cáncer inmunosupresores a los tumores y facilita la quimiorresistencia . [24]

También se está investigando como una forma de permitir que el tejido renal dañado por la diabetes se regenere. [25]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000095752 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000004371 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kawashima I, Ohsumi J, Mita-Honjo K, Shimoda-Takano K, Ishikawa H, Sakakibara S, et al. (junio de 1991). "Clonación molecular de ADNc que codifica el factor inhibidor de la adipogénesis e identidad con la interleucina-11". Cartas FEBS . 283 (2): 199–202. doi : 10.1016/0014-5793(91)80587-S . PMID  1828438. S2CID  1385397.
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Lectura adicional