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Inhibidor de aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa ( IA ) son una clase de medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas y en hombres, [1] [2] y la ginecomastia en hombres. También se pueden usar de forma no autorizada para reducir la conversión de estrógeno cuando se complementa la testosterona de forma exógena . También se pueden utilizar para la quimioprevención en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama.

La aromatasa es la enzima que cataliza un paso clave de aromatización en la síntesis de estrógeno . Convierte el anillo enona de los precursores de andrógenos, como la testosterona, en un fenol, completando la síntesis de estrógeno. Como tales, los IA son inhibidores de la síntesis de estrógenos . Debido a que los cánceres de mama y de ovario con hormonas positivas dependen del estrógeno para crecer, los IA se toman para bloquear la producción de estrógeno o bloquear la acción del estrógeno en los receptores.

Usos médicos

Cáncer

A diferencia de las mujeres premenopáusicas , en las que la mayor parte del estrógeno se produce en los ovarios , en las mujeres posmenopáusicas el estrógeno se produce principalmente en los tejidos periféricos del cuerpo. Debido a que algunos cánceres de mama responden al estrógeno, se ha demostrado que reducir la producción de estrógeno en el sitio del cáncer (es decir, el tejido adiposo de la mama) con inhibidores de la aromatasa es un tratamiento eficaz para el cáncer de mama sensible a las hormonas en mujeres posmenopáusicas. [3] Los inhibidores de la aromatasa generalmente no se usan para tratar el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas porque, antes de la menopausia, la disminución del estrógeno activa el hipotálamo y el eje pituitario para aumentar la secreción de gonadotropinas , lo que a su vez estimula al ovario para aumentar la producción de andrógenos . Los niveles elevados de gonadotropina también regulan positivamente el promotor de la aromatasa, aumentando la producción de aromatasa en el contexto de un mayor sustrato de andrógenos . Esto contrarrestaría el efecto del inhibidor de la aromatasa en mujeres premenopáusicas, ya que aumentaría el estrógeno total.

Las áreas de investigación clínica en curso incluyen la optimización de la terapia hormonal adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. El tamoxifeno (un SERM ) era tradicionalmente el tratamiento farmacológico de elección, pero el ensayo ATAC ( A rimidex, T amoxifen, solo o en combinación ) demostró que en mujeres con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo localizado , las mujeres que recibían el AI anastrozol tenían mejores resultados que el grupo de tamoxifeno. [4] Los ensayos de IA utilizados como terapia adyuvante , cuando se administran para prevenir la recaída después de la cirugía de cáncer de mama, muestran que se asocian con una mejor supervivencia libre de enfermedad que el tamoxifeno, pero pocos ensayos clínicos analizados convencionalmente han demostrado que los IA tienen un ventaja en la supervivencia general en comparación con el tamoxifeno y no hay pruebas sólidas de que se toleren mejor. [5]

Ginecomastia

Los inhibidores de la aromatasa han sido aprobados para el tratamiento de la ginecomastia en niños y adolescentes. [6]

Inducción de la ovulación

Se ha propuesto la estimulación ovárica con el inhibidor de la aromatasa letrozol para la inducción de la ovulación con el fin de tratar la infertilidad femenina inexplicable. En un estudio multicéntrico financiado por el Instituto Nacional de Salud y Desarrollo Infantil , la estimulación ovárica con letrozol dio como resultado una frecuencia significativamente menor de gestaciones múltiples (es decir, gemelos o trillizos), pero también una menor frecuencia de nacimientos vivos, en comparación con la gonadotropina. pero no con clomifeno . [7]

Efectos secundarios

En las mujeres, los efectos secundarios incluyen un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis y trastornos articulares como artritis , artrosis y dolor articular . Los hombres no parecen presentar los mismos efectos adversos sobre la salud ósea. [8] Los bifosfonatos a veces se prescriben para prevenir la osteoporosis inducida por los inhibidores de la aromatasa, pero también tienen otro efecto secundario grave, la osteonecrosis de la mandíbula . Como las estatinas tienen un efecto fortalecedor óseo, combinar una estatina con un inhibidor de la aromatasa podría ayudar a prevenir fracturas y sospechas de riesgos cardiovasculares, sin potencial de causar osteonecrosis de la mandíbula. [9] Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de inhibidores de la aromatasa incluyen disminución de la tasa de maduración y crecimiento óseo, infertilidad , comportamiento agresivo, insuficiencia suprarrenal , insuficiencia renal , caída del cabello , [10] [11] y disfunción hepática. Los pacientes con anomalías hepáticas, renales o suprarrenales tienen un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos. [12]

Mecanismo de acción

Los IA, utilizados a menudo como tratamiento contra el cáncer en mujeres posmenopáusicas, actúan bloqueando la conversión de androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente, que son cruciales para el crecimiento de los cánceres de mama en desarrollo (los IA también son eficaces para tratar el cáncer de ovario, pero menos). comúnmente es así). En el diagrama, la glándula suprarrenal (1) libera androstenediona (3) mientras que los ovarios (2) secretan testosterona (4). Ambas hormonas viajan a los tejidos periféricos o a una célula mamaria (5), donde se convertirían en estrona (8) o estradiol (9) si no fuera por los IA (7), que impiden que la enzima CYP19A1 (también conocida como aromatasa o estrógeno sintasa) ) (6) de catalizar la reacción que convierte la androstenediona y la testosterona en estrona y estradiol. En el diagrama, la Parte A representa la conversión exitosa de androstenediona y testosterona en estrona y estradiol en el hígado. La parte B representa el bloqueo de esta conversión por inhibidores de la aromatasa tanto en tejidos periféricos como en el propio tumor de mama.

Los inhibidores de la aromatasa actúan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa , que convierte los andrógenos en estrógenos mediante un proceso llamado aromatización. Como el tejido mamario es estimulado por los estrógenos, disminuir su producción es una forma de suprimir la recurrencia del tejido tumoral mamario. La principal fuente de estrógeno son los ovarios en las mujeres premenopáusicas , mientras que en las mujeres posmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce en los tejidos periféricos (fuera del SNC ) y también en algunos sitios del SNC en varias regiones del cerebro . El estrógeno se produce y actúa localmente en estos tejidos, pero cualquier estrógeno circulante, que ejerza efectos estrogénicos sistémicos en hombres y mujeres, es el resultado de que el estrógeno escape del metabolismo local y se propague al sistema circulatorio . [13]

Tipos

Hay dos tipos de inhibidores de la aromatasa aprobados para tratar el cáncer de mama: [14]

Miembros

Arimidex ( anastrozol ) tabletas de 1 mg

Los inhibidores de la aromatasa (IA) incluyen:

No selectivo

Selectivo

Desconocido

Además de los IA farmacéuticos, algunos elementos naturales tienen efectos inhibidores de la aromatasa , como las hojas de damiana .

Historia

El desarrollo de inhibidores de la aromatasa fue iniciado por primera vez por el trabajo de la farmacóloga británica Angela Brodie en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland , quien demostró por primera vez la eficacia del formestano en ensayos clínicos en 1982. [15] El medicamento se comercializó por primera vez en 1994. [16]

Se han llevado a cabo investigaciones e investigaciones para estudiar el uso de inhibidores de la aromatasa para estimular la ovulación y también para suprimir la producción de estrógeno. [17] Se ha demostrado que los inhibidores de la aromatasa revierten las disminuciones de testosterona relacionadas con la edad, incluido el hipogonadismo primario . [18] Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos inhiben la aromatasa cuando se evalúan mediante ensayos enzimáticos , siendo el hongo blanco el que muestra la mayor capacidad para inhibir la enzima. [19] [20] Los IA también se han utilizado experimentalmente en el tratamiento de adolescentes con pubertad retrasada. [21]

Investigación

Las investigaciones sugieren que el hongo de mesa común tiene propiedades antiaromatasa [ 22] y, por lo tanto, posible actividad antiestrógena. En 2009, un estudio de casos y controles de los hábitos alimentarios de 2.018 mujeres en el sureste de China reveló que las mujeres que consumían más de 10 gramos de champiñones frescos o más de 4 gramos de champiñones secos al día tenían aproximadamente un 50% menos de incidencia de cáncer de mama. . Las mujeres chinas que consumían champiñones y té verde tenían una incidencia un 90% menor de cáncer de mama. [23] Sin embargo, el estudio fue relativamente pequeño (participaron 2.018 pacientes) y se limitó a mujeres chinas del sureste de China.

Se ha descubierto que el extracto de la hierba damiana (Turnera diffusa) suprime la actividad de la aromatasa, incluidos los compuestos aislados pinocembrina y acacetina . [24] [ se necesita una mejor fuente ] [25] [ se necesita una mejor fuente ]

Inhibidores naturales de la aromatasa

[26]

Ver también

Referencias

  1. ^ Hassett, Michael J.; Somerfield, Mark R.; Giordano, Sharon H. (2020). "Manejo del cáncer de mama masculino: resumen de las directrices de la ASCO". Práctica de Oncología de JCO . 16 (8): e839–e843. doi : 10.1200/JOP.19.00792 . PMID  32091951. S2CID  211475185.
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  3. ^ Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS (2005). "Resultados del ensayo ATAC (Arimidex, Tamoxifen, solo o en combinación) tras completar 5 años de tratamiento adyuvante para el cáncer de mama". Lanceta . 365 (9453): 60–2. doi :10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID  15639680. S2CID  8350282.
  4. ^ Howell A, Cuzick J, Baum M , Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF y col. (2005). "Resultados del ensayo ATAC (Arimidex, Tamoxifen, solo o en combinación) tras completar 5 años de tratamiento adyuvante para el cáncer de mama". Lanceta . 365 (9453): 60–2. doi :10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID  15639680. S2CID  8350282.[ se necesita fuente no primaria ]
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