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Inhibidor de la transcriptasa inversa

Los inhibidores de la transcriptasa inversa ( ITR ) son una clase de medicamentos antirretrovirales que se usan para tratar la infección por VIH o SIDA y, en algunos casos , la hepatitis B. Los RTI inhiben la actividad de la transcriptasa inversa , una ADN polimerasa viral necesaria para la replicación del VIH y otros retrovirus .

Mecanismo de acción

Cuando el VIH infecta una célula, la transcriptasa inversa copia el genoma viral de ARN monocatenario en un ADN viral bicatenario . Luego, el ADN viral se integra en el ADN cromosómico del huésped, lo que luego permite que los procesos celulares del huésped, como la transcripción y la traducción, reproduzcan el virus. Los RTI bloquean la función enzimática de la transcriptasa inversa e impiden que se complete la síntesis del ADN viral de doble hebra, impidiendo así que el VIH se multiplique. [ cita necesaria ]

Un proceso similar ocurre con otros tipos de virus. El virus de la hepatitis B, por ejemplo, porta su material genético en forma de ADN y emplea una ADN polimerasa dependiente de ARN para replicarse. Algunos de los mismos compuestos utilizados como ITR también pueden bloquear la replicación del VHB; cuando se utilizan de esta manera se les denomina inhibidores de la polimerasa. [ cita necesaria ]

Tipos

Los RTI se presentan en cuatro formas:

El efecto antiviral de los NRTI y los NtRTI es esencialmente el mismo; son análogos de los desoxinucleótidos naturales necesarios para sintetizar el ADN viral y compiten con los desoxinucleótidos naturales para su incorporación a la creciente cadena de ADN viral. Sin embargo, a diferencia de los sustratos de desoxinucleótidos naturales, los NRTI y NtRTI carecen de un grupo 3′-hidroxilo en la fracción desoxirribosa. Como resultado, después de la incorporación de un NRTI o un NtRTI, el siguiente desoxinucleótido entrante no puede formar el siguiente enlace fosfodiéster 5′-3′ necesario para extender la cadena de ADN. Así, cuando se incorpora un NRTI o NtRTI se detiene la síntesis de ADN viral, proceso conocido como terminación de cadena . Todos los NRTI y NtRTI se clasifican como inhibidores de sustrato competitivos . Desafortunadamente, los NRTI/NtRTI compiten como sustratos no solo para la síntesis de ADN viral sino también para la del huésped , actuando como terminadores de cadena para ambos. El primero explica el efecto antiviral de los NRTI/NtRTI , mientras que el segundo explica la toxicidad/efectos secundarios de los medicamentos . [ cita necesaria ]

Por el contrario, los NNRTI tienen un modo de acción completamente diferente. Los NNRTI bloquean la transcriptasa inversa uniéndose directamente a la enzima. Los NNRTI no se incorporan al ADN viral como los NRTI, sino que inhiben el movimiento de los dominios proteicos de la transcriptasa inversa que son necesarios para llevar a cabo el proceso de síntesis del ADN. Por tanto, los NNRTI se clasifican como inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa. [ cita necesaria ]

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI)

Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NARTI o NRTI) componen la primera clase de medicamentos antirretrovirales desarrollados. Para incorporarse al ADN viral, los NRTI deben activarse en la célula mediante la adición de tres grupos fosfato a su fracción desoxirribosa, para formar trifosfatos de NRTI. Este paso de fosforilación lo llevan a cabo enzimas quinasas celulares . Los NRTI pueden inducir un deterioro mitocondrial que conduce a una serie de eventos adversos, incluida la acidosis láctica sintomática. [2]

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos (NtARTI o NtRTI)

Como se describió anteriormente, las células huésped fosforilan análogos de nucleósidos a análogos de nucleótidos . Estos últimos sirven como componentes básicos del veneno ( terminadores de cadena ) tanto para el ADN viral como para el huésped, causando respectivamente el efecto antiviral deseado y la toxicidad/efectos secundarios del fármaco . La toma de inhibidores de la transcriptasa inversa de análogos de fosfonato de nucleótidos (NtARTI o NtRTI) evita directamente el paso de fosforilación inicial , pero las enzimas del huésped aún deben fosforilar el análogo de fosfonato de nucleótido al estado de fosfonato-difosfato para lograr actividad antiviral. Estas moléculas fueron sintetizadas por primera vez por Antonin Holy en la Academia Checa de Ciencias y comercializadas por Gilead . [ cita necesaria ]

Aunque a menudo se enumeran en orden cronológico, los NRTI/NtRTI son análogos de nucleósidos/nucleótidos de citidina, guanosina, timidina y adenosina: [ cita necesaria ]

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI)

Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) son la tercera clase de fármacos antirretrovirales que se desarrollaron. En todos los casos, las patentes siguen en vigor hasta más allá de 2007. Esta clase de fármacos se describió por primera vez en el Instituto Rega de Investigaciones Médicas ( Bélgica ). [ cita necesaria ]

Inhibidor nucleósido de la translocación de la transcriptasa inversa (NRTTI)

Se trata de una nueva clase de antivirales, siendo MK-8591 o Islatravir el primer agente de este grupo. Islatravir fue desarrollado por Merck & Co. Es un antiviral de acción prolongada disponible por vía oral y se está probando como TAR contra el VIH-1. [5]

inhibidores de baúl

Los investigadores han diseñado moléculas que inhiben dualmente tanto la transcriptasa inversa (RT) como la integrasa (IN). Estos medicamentos son un tipo de " inhibidores de maletas ". [ cita necesaria ]

Mecanismos de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa.

Si bien tanto los NRTI como los NNRTI son eficaces para detener la síntesis de ADN y la replicación del VIH, el VIH puede desarrollar, y eventualmente lo hace, mecanismos que confieren al virus resistencia a los medicamentos. VIH-1 RT no tiene actividad de corrección de pruebas. Esto, combinado con la presión selectiva del fármaco, conduce a mutaciones en la transcriptasa inversa que hacen que el virus sea menos susceptible a los NRTI y NNRTI. Los residuos de aspartato 110, 185 y 186 en el dominio de la polimerasa transcriptasa inversa son importantes en la unión e incorporación de nucleótidos. Las cadenas laterales de los residuos K65, R72 y Q151 interactúan con el siguiente nucleótido entrante. También es importante L74, que interactúa con la cadena plantilla para posicionarla para el emparejamiento de bases con el nucleótido. La mutación de estos aminoácidos clave da como resultado una incorporación reducida de los análogos.

Resistencia a los INTI

Hay dos mecanismos principales de resistencia a los NRTI. El primero es la incorporación reducida del análogo de nucleótido en el ADN en comparación con el nucleótido normal. Esto se debe a mutaciones en el dominio de la polimerasa N-terminal de la transcriptasa inversa que reducen la afinidad o capacidad de la enzima para unirse al fármaco. Un buen ejemplo de este mecanismo es la mutación M184V que confiere resistencia a lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC). [6] [7] Otro conjunto de mutaciones bien caracterizado es el complejo Q151M que se encuentra en el VIH resistente a múltiples fármacos y que disminuye la eficiencia de la transcriptasa inversa para incorporar NRTI, pero no afecta la incorporación natural de nucleótidos. El complejo incluye la mutación Q151M junto con A62V, V75I, F77L y F116Y. [8] [9] Un virus con Q151M solo tiene resistencia intermedia a zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) y ligeramente resistente a abacavir (ABC). [10] [11] Un virus con Q151M en complejo con las otras cuatro mutaciones se vuelve altamente resistente a los medicamentos anteriores y, además, es resistente a lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC). [11] [12]

El segundo mecanismo es la escisión o eliminación hidrolítica del fármaco incorporado o pirofosforólisis . Esto es lo contrario de la reacción de la polimerasa en la que el pirofosfato/PPI liberado durante la incorporación de nucleótidos reacciona con el fármaco incorporado (monofosfato), lo que da como resultado la liberación del fármaco trifosfato. Esto "desbloquea" la cadena de ADN, lo que permite que se extienda y que continúe la replicación. [13] Las mutaciones potenciadoras de escisión, típicamente M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F y K219E/Q, se seleccionan mediante análogos de timidina AZT y D4T; y por lo tanto se denominan mutaciones análogas de timidina (TAM). [13] [14] [15] Otras mutaciones, incluidas las inserciones y eliminaciones en el contexto de las mutaciones anteriores, también confieren resistencia mediante escisión mejorada. [11]

Resistencia a NNRTI

Los NNRTI no se unen al sitio activo de la polimerasa sino a una bolsa menos conservada cerca del sitio activo en el subdominio p66. Su unión da como resultado un cambio conformacional en la transcriptasa inversa que distorsiona la posición de los residuos que se unen al ADN, inhibiendo la polimerización. [16] Las mutaciones en respuesta a los NNRTI disminuyen la unión del fármaco a esta bolsa. El tratamiento con un régimen que incluye efavirenz (EFV) y nevirapina (NVP) normalmente produce mutaciones L100I, Y181C/I, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/H/L y G190A/S. [17] Hay tres mecanismos principales de resistencia a los NNRTI. En las primeras mutaciones de NRTI interrumpen contactos específicos entre el inhibidor y la bolsa de unión de NNRTI. Un ejemplo de esto es K103N y K101E, que se encuentran en la entrada del bolsillo, [18] [19] bloqueando la entrada/unión del fármaco. Un segundo mecanismo es la interrupción de interacciones importantes en el interior del bolsillo. Por ejemplo, Y181C e Y188L provocan la pérdida de importantes anillos aromáticos implicados en la unión de NNRTI. [20] [21] El tercer tipo de mutaciones produce cambios en la conformación general o en el tamaño de la bolsa de unión de NNRTI. Un ejemplo es el G190E, que crea una masa estérica en el bolsillo, dejando poco o ningún espacio para que un NNRTI se una firmemente. [22] [23]

Ver también

Referencias

  1. ^ Islatravir
  2. ^ Claessens, Yann-Erick; Chiche, Jean-Daniel; Mira, Jean-Paul; Cariou, Alain (2003). "Revisión desde el banco hasta la cama: acidosis láctica grave en pacientes con VIH tratados con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos". Cuidado crítico . 7 (3): 226–232. doi : 10.1186/cc2162 . PMC  270672 . PMID  12793872.
  3. ^ Al-Salama, Zaina T. (octubre de 2017). "Elsulfavirina: primera aprobación mundial". Drogas . 77 (16): 1811–1816. doi :10.1007/s40265-017-0820-3. ISSN  0012-6667. PMID  28940154. S2CID  25316512.
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