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Zalcitabina

La zalcitabina (2′-3′-di desoxicitidina , ddC ), también llamada didesoxicitidina, es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (INTI) que se vende con el nombre comercial Hivid . Zalcitabina fue el tercer antirretroviral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del VIH/SIDA . Se utiliza como parte de un régimen combinado .

La zalcitabina parece menos potente que otros nucleósidos ITR, tiene una frecuencia inconveniente de tres veces al día y se asocia con eventos adversos graves. Por estas razones, ahora rara vez se usa para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ), e incluso se ha eliminado por completo de las farmacias en algunos países. [1]

Historia

La zalcitabina fue sintetizada por primera vez en la década de 1960 por Jerome Horwitz [2] [3] y posteriormente desarrollada como agente contra el VIH por Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Al igual que la didanosina , obtuvo licencia porque el NCI no puede comercializar ni vender medicamentos. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) otorgaron así la licencia a Hoffmann-La Roche .

Zalcitabina fue el tercer antirretroviral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del VIH/SIDA. Fue aprobado el 19 de junio de 1992 como monoterapia y nuevamente en 1996 para su uso en combinación con zidovudina (AZT). El uso de combinaciones de INTI ya estaba en la práctica antes de la segunda aprobación de la FDA y las combinaciones triples de fármacos con INTI duales y un inhibidor de la proteasa (IP) no estaban lejos en ese momento.

La venta y distribución de zalcitabina se ha interrumpido desde el 31 de diciembre de 2006. [4]

Mecanismo de acción

La zalcitabina es un análogo de la pirimidina . Es un derivado de la desoxicitidina existente de forma natural , elaborado reemplazando el grupo hidroxilo en la posición 3' con hidrógeno .

Se fosforila en las células T y otras células diana del VIH en su forma trifosfato activa, ddCTP. Este metabolito activo funciona como sustrato para la transcriptasa inversa del VIH y también mediante incorporación al ADN viral, terminando así el alargamiento de la cadena debido a la falta del grupo hidroxilo. Además de inhibir la transcriptasa inversa retroviral, ddC inhibe la ADN polimerasa gamma mitocondrial, lo que produce una toxicidad limitante de la dosis [5]

Farmacocinética

Zalcitabina tiene una tasa de absorción oral muy alta, superior al 80%. Se elimina predominantemente por vía renal, con una vida media de 2 horas. [6]

Interacciones con la drogas

Lamivudina (3TC) inhibe significativamente la fosforilación intracelular de zalcitabina a su forma activa y, por lo tanto, los fármacos no deben administrarse juntos. [6]

Además, zalcitabina no debe usarse con otros medicamentos que puedan causar neuropatía periférica , como didanosina y estavudina . [6]

Eventos adversos

Los eventos adversos más comunes al inicio del tratamiento son náuseas y dolor de cabeza. Los eventos adversos más graves son la neuropatía periférica , que puede ocurrir hasta en el 33% de los pacientes con enfermedad avanzada, úlceras orales , úlceras esofágicas y, raramente, pancreatitis . [6]

Resistencia

La resistencia a la zalcitabina se desarrolla con poca frecuencia en comparación con otros nRTI y, por lo general, solo ocurre en un nivel bajo. [7] La ​​mutación más común observada in vivo es la T69D, que no parece dar lugar a resistencia cruzada con otros nRTI; Las mutaciones en las posiciones 65, 74, 75, 184 y 215 del gen pol se observan con menor frecuencia. [6] [7]

Medicamentos especializados

En 1992, la didesoxicitidina fue incluida como medicamento especializado . [8]

Fuentes

  1. ^ "zalcitabina (CHEBI: 10101)". www.ebi.ac.uk. ​Consultado el 18 de enero de 2021 .
  2. ^ Horwitz JR, Chua J, Da Rooge MA, Noel M, Klundt IL (enero de 1966). "Nuclésidos. IX. La formación de nucleósidos de pirimidina 2',2'-insaturados mediante una nueva reacción de eliminación beta". La Revista de Química Orgánica . 31 (1). Sociedad Química Estadounidense (ACS): 205–11. doi :10.1021/jo01339a045. PMID  5900814.
  3. ^ Relato oral de la historia de AZT , d4T y ddC por Jerome Horwitz y Hiroaki Mitsuya en el documental Estoy vivo hoy - Historia de un medicamento contra el SIDA.
  4. ^ "Tabletas VIHID (zalcitabina)" (PDF) . MD/alerta . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Junio ​​de 2006. Archivado desde el original (PDF) el 3 de febrero de 2012.
  5. ^ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14767983/
  6. ^ abcde "Tabletas VIHID (zalcitabina). Información del producto" (PDF) . Roche. Septiembre de 2002. Archivado desde el original (PDF) el 16 de septiembre de 2009.
  7. ^ ab Moyle GJ (agosto de 1996). "Uso de patrones de resistencia viral a fármacos antirretrovirales para optimizar la selección de secuencias y combinaciones de fármacos". Drogas . 52 (2). Naturaleza Springer: 168–85. doi :10.2165/00003495-199652020-00002. PMID  8841736. S2CID  27709969.
  8. ^ Töglhofer W (1992). "[Nuevos medicamentos especializados registrados en Austria. Hivid (2',3'-didesoxicitidina; ddC)]". Wiener Klinische Wochenschrift . 104 (12): 363–7. PMID  1353278.

Otras lecturas