Se desarrollan para múltiples indicaciones, incluido el tratamiento de cánceres hereditarios . [1] Varias formas de cáncer dependen más de PARP que las células normales, lo que hace que PARP ( PARP1 , PARP2 , etc.) sea un objetivo atractivo para la terapia del cáncer. [2] [3] [4] [5] Los inhibidores de PARP parecen mejorar la supervivencia libre de progresión en mujeres con cáncer de ovario recurrente sensible al platino , como lo demuestra principalmente el olaparib agregado al tratamiento convencional. [6]
Rucaparib : El 19 de diciembre de 2016, la FDA de EE. UU. otorgó la aprobación acelerada para el cáncer de ovario con mutaciones BRCA previamente tratado. [8] En abril de 2018, recibió la aprobación de la FDA.
Talazoparib fue aprobado en 2018 por la FDA de EE. UU. para el cáncer de mama con mutaciones de la línea germinal BRCA. [12]
Combinación con radioterapia
La función principal de la radioterapia es producir roturas de la cadena de ADN, lo que provoca graves daños en el ADN y conduce a la muerte celular. La radioterapia tiene el potencial de matar el 100% de las células diana, pero la dosis necesaria para ello causaría efectos secundarios inaceptables en el tejido sano. Por lo tanto, la radioterapia solo se puede administrar hasta un cierto nivel de exposición a la radiación. La combinación de radioterapia con inhibidores de PARP es prometedora, ya que los inhibidores conducirían a la formación de roturas de doble cadena a partir de las roturas de cadena simple generadas por la radioterapia en el tejido tumoral con mutaciones BRCA1/BRCA2. Por lo tanto, esta combinación podría conducir a una terapia más potente con la misma dosis de radiación o a una terapia igualmente potente con una dosis de radiación menor. [13]
Mecanismo de acción
El ADN se daña miles de veces durante cada ciclo celular y ese daño debe repararse, incluso en las células cancerosas. De lo contrario, las células pueden morir debido a este daño. [14] La quimioterapia y la radioterapia intentan matar las células cancerosas induciendo altos niveles de daño al ADN. Al inhibir la reparación del ADN por PARP1, se puede aumentar la eficacia de estas terapias. [15]
BRCA1 , BRCA2 y PALB2 [16] son proteínas importantes para la reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante la vía de reparación recombinatoria homóloga sin errores o HRR. Cuando el gen de una de estas proteínas sufre una mutación, el cambio puede provocar errores en la reparación del ADN que pueden acabar provocando cáncer de mama. Cuando se somete al gen alterado a un daño suficiente de una sola vez, puede provocar la muerte de las células.
PARP1 es una proteína que es importante para reparar roturas de cadena simple ('mellas' en el ADN). Si dichas mellas persisten sin repararse hasta que se replica el ADN (lo que debe preceder a la división celular), entonces la propia replicación puede causar la formación de roturas de cadena doble. [17]
Los fármacos que inhiben PARP1 provocan la formación de múltiples roturas de doble cadena de esta manera, y en tumores con mutaciones en BRCA1 , BRCA2 o PALB2 [16] , estas roturas de doble cadena no pueden repararse de manera eficiente, lo que lleva a la muerte de las células. Las células normales que no replican su ADN con tanta frecuencia como las células cancerosas, y que carecen de cualquier mutación en BRCA1 o BRCA2, aún tienen en funcionamiento la reparación homóloga, lo que les permite sobrevivir a la inhibición de PARP. [18]
Los inhibidores de PARP provocan el atrapamiento de las proteínas PARP en el ADN además de bloquear su acción catalítica. [19] Esto interfiere con la replicación, causando la muerte celular preferentemente en las células cancerosas, que crecen más rápido que las células no cancerosas.
Las células cancerosas con bajo contenido de oxígeno (por ejemplo, en tumores de rápido crecimiento) son sensibles a los inhibidores de PARP. [21]
La actividad excesiva de PARP-1 puede exacerbar la patogenia de accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio, neurodegeneración y otras enfermedades debido a la inflamación excesiva. Por lo tanto, la reducción de la inflamación mediante la inhibición de PARP-1 puede mitigar estas afecciones. [22] Los inhibidores de PARP como el olaparib , en condiciones experimentales, parecen ser beneficiosos para limitar la fibrilación auricular y otras enfermedades cardiovasculares asociadas con daños en el ADN . [23]
Investigación
Ejemplos de ensayos clínicos
Comenzó la Fase III:
Talazoparib después de ensayos para neoplasias hematológicas avanzadas y para tumores sólidos avanzados o recurrentes. [24] Comenzó en 2013 una fase III para cáncer de mama metastásico con mutación de línea germinal BRCA. [25]
A pesar del éxito clínico de los inhibidores de PARP, su eficacia está limitada por el desarrollo de resistencia. Por lo tanto, la superación de la resistencia se ha convertido en un enfoque principal dentro del campo de investigación de inhibidores de PARP, lo que impulsa estudios exhaustivos sobre los mecanismos de resistencia. En la actualidad, la restauración de HR impulsada por reversión se ha establecido como el mecanismo de resistencia más común. La restauración de HR impulsada por reversión es el resultado de eventos de mutación secundaria dentro de BRCA1, BRCA2 u otros factores relacionados con HR, que restauran la función de la proteína y, por lo tanto, la competencia de HR. HR también se puede restablecer sin eventos de reversión. Por ejemplo, se ha demostrado que la pérdida de protección final (p. ej., a través de la pérdida de 53BP1) restaura HR. Otros mecanismos de resistencia incluyen el eflujo mejorado de fármacos, la restauración de la protección de la horquilla de replicación del ADN, mutaciones en PARP1 y la regulación negativa de PARG. [40]
Parthanatos – Muerte celular dependiente de PARP-1
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