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Inhibidor de la cinasa Janus

Un inhibidor de la quinasa Janus , también conocido como inhibidor de JAK o jakinib , [1] es un tipo de medicamento inmunomodulador que inhibe la actividad de una o más de las enzimas de la familia de las quinasas Janus ( JAK1 , JAK2 , JAK3 , TYK2 ), interfiriendo así con la vía de señalización JAK-STAT en los linfocitos .

Los inhibidores de JAK se utilizan en el tratamiento de algunos cánceres y enfermedades inflamatorias [1] [2] como la artritis reumatoide [3] y varias afecciones de la piel. [4] Un inhibidor de la Janus quinasa 3 es atractivo como un posible tratamiento de varias enfermedades autoinmunes ya que su función está restringida principalmente a los linfocitos . Los inhibidores de JAK pueden suprimir la señalización de las citocinas proinflamatorias . Las citocinas proinflamatorias son las principales contribuyentes a la causa de un sistema inmunológico hiperactivo, lo que resulta en inflamación y dolor. Los inhibidores de JAK tienen la capacidad de ralentizar esta hiperactividad mediante la supresión de la señalización intracelular . [5]

Contraindicaciones

Las enzimas JAK son parte de la vía JAK/STAT. Esta vía de señalización transmite señales químicas desde el exterior de las células, específicamente los linfocitos, hasta el núcleo celular . Las señales transmitidas por JAK3 ayudan a la maduración y regulación del crecimiento de las células T y las células asesinas naturales . Si bien este proceso es importante, también puede tener efectos secundarios negativos en el cuerpo por razones que siguen siendo en su mayoría desconocidas. En algunas personas, JAK3 y la vía STAT pueden causar inflamación sinovial , destrucción de las articulaciones y producción de autoanticuerpos . Los inhibidores de JAK3 necesariamente causan una pérdida o ausencia total de células T y células asesinas naturales, dejando una cantidad normal de células B. La pérdida de estos linfocitos esenciales hace que una persona se vuelva muy susceptible a las infecciones ; además, generalmente los inhibidores de JAK3 son utilizados por personas con una enfermedad autoinmune, que ya tienen un mayor riesgo de infección. [6]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exige una advertencia en recuadro para los inhibidores de JAK tofacitinib , baricitinib y upadacitinib para advertir sobre los riesgos de eventos cardíacos graves, cáncer, coágulos de sangre y muerte. [7] [8]

El Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomienda que los inhibidores de la cinasa Janus abrocitinib , filgotinib , baricitinib, upadacitinib y tofacitinib se utilicen en las siguientes personas solo si no hay tratamientos alternativos adecuados disponibles: personas de 65 años o más, aquellas con mayor riesgo de problemas cardiovasculares importantes (como ataque cardíaco o accidente cerebrovascular ), aquellos que fuman o lo han hecho durante mucho tiempo en el pasado y aquellos con mayor riesgo de cáncer. [9] [10] El comité también recomienda usar inhibidores de JAK con precaución en personas con factores de riesgo de coágulos de sangre en los pulmones y en las venas profundas ( tromboembolia venosa (TEV)) distintos de los enumerados anteriormente. [9]

Los pacientes de todas las edades tratados con inhibidores de la cinasa Janus tienen un mayor riesgo de infección por el virus de la varicela zóster (VZV). [11] Varias directrices sugieren investigar el estado de vacunación de los pacientes antes de comenzar cualquier tratamiento y realizar vacunaciones contra enfermedades prevenibles por vacunación cuando sea necesario. [12] [13] Sin embargo, se encontró una baja tasa de vacunación de la vacuna contra el herpes zóster entre las cohortes de pacientes con EII , a pesar de una actitud generalmente positiva hacia las vacunas. [14]


Las advertencias especiales de la FDA y la EMA son importantes para la toma de decisiones compartida con el paciente. [15]

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la cinasa Janus se pueden clasificar en varias clases superpuestas: son inmunomoduladores , son FAME ( fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ) y son una subclase de inhibidores de la tirosina cinasa . Funcionan modificando el sistema inmunológico a través de la inhibición de la actividad de las citocinas .

Las citocinas desempeñan un papel fundamental en el control del crecimiento celular y la respuesta inmunitaria . Muchas de ellas actúan uniéndose a los receptores de citocinas de tipo I y de tipo II y activándolos . Estos receptores, a su vez, dependen de la familia de enzimas Janus quinasas (JAK) para la transducción de señales . Por tanto, los fármacos que inhiben la actividad de estas quinasas Janus bloquean la señalización de las citocinas. [1] Las JAK transmiten señales de más de cincuenta citocinas, lo que las convierte en objetivos terapéuticos atractivos para las enfermedades autoinmunes.

Más específicamente, las quinasas Janus fosforilan los receptores de citocinas activados. Estos receptores fosforilados a su vez reclutan factores de transcripción STAT que modulan la transcripción génica. [16]

El primer inhibidor de JAK en llegar a ensayos clínicos fue tofacitinib . Tofacitinib es un inhibidor específico de JAK3 ( IC 50 = 2 nM) bloqueando así la actividad de IL-2 , IL-4 , IL-15 e IL-21 . Por lo tanto, se bloquea la diferenciación de células Th 2 y, por lo tanto, tofacitinib es eficaz en el tratamiento de enfermedades alérgicas. Tofacitinib en menor medida también inhibe JAK1 (IC 50 = 100 nM) y JAK2 (IC 50 = 20 nM), que a su vez bloquea la señalización de IFN-γ e IL-6 y, en consecuencia, la diferenciación de células Th 1. [ 1]

Un mecanismo (relevante para la psoriasis) es que el bloqueo de IL-23 dependiente de Jak reduce IL-17 y el daño que causa. [4]

Diseño de moléculas

En septiembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el primer inhibidor de JAK, ruxolitinib, para tratar una afección de la piel. [17]

Algunos inhibidores de JAK1 se basan en un núcleo de benzimidazol . [18]

Los inhibidores de JAK3 se dirigen al sitio de unión catalítico de ATP de JAK3 y se han utilizado varias fracciones para obtener una mayor afinidad y selectividad hacia los bolsillos de unión de ATP. La base que se ve a menudo en compuestos con selectividad por JAK3 es la pirrolopirimidina, ya que se une a la misma región de las JAK que la purina del ATP. [19] [20] Otro sistema de anillo que se ha utilizado en los derivados de inhibidores de JAK3 es la 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, ya que imita el andamiaje de la pirrolopirimidina. [21] Se puede encontrar más información sobre la relación estructura-actividad en el artículo sobre inhibidores de JAK3.

Ejemplos

Compuestos aprobados

En ensayos clínicos

Medicamentos experimentales/indicaciones

Referencias

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