Los inhibidores de entrada , también conocidos como inhibidores de fusión , son una clase de medicamentos antivirales que impiden que un virus ingrese a una célula , por ejemplo, bloqueando un receptor . Los inhibidores de entrada se utilizan para tratar afecciones como el VIH y la hepatitis D.
entrada del VIH
Una ilustración del mecanismo de entrada del VIH y los mecanismos de acción (MOA) de dos inhibidores de entrada, 5-Helix y C37.Un virión del VIH se une a una célula humana CD4+. Las dos imágenes inferiores muestran dos modelos propuestos de fusión del VIH con la célula.
CD4 , un receptor proteico que se encuentra en la superficie de las células T colaboradoras del sistema inmunológico humano, también llamadas células T CD4+.
gp120 , una proteína de la superficie del VIH que se une al receptor CD4
CCR5 , un segundo receptor que se encuentra en la superficie de las células CD4+ y los macrófagos, llamado correceptor de quimiocinas
CXCR4 , otro correceptor de quimiocinas que se encuentra en las células CD4+
gp41 , una proteína del VIH, estrechamente asociada con gp120 , que penetra la membrana celular
Unión, fusión, secuencia de entrada.
La entrada del VIH a una célula humana requiere los siguientes pasos en secuencia. [2] [3]
La unión de la proteína de superficie del VIH gp120 al receptor CD4
La penetración de la membrana celular por gp41, que aproxima la membrana del VIH y la célula T y promueve su fusión.
La entrada del núcleo viral a la célula.
Los inhibidores de entrada funcionan interfiriendo con un aspecto de este proceso.
Agentes aprobados
Maraviroc se une a CCR5 , impidiendo una interacción con gp120 . También se le conoce como "antagonista del receptor de quimiocinas" o "inhibidor de CCR5". [4]
La enfuvirtida se une a gp41 e interfiere con su capacidad para aproximar las dos membranas. También se le conoce como "inhibidor de la fusión".
Ibalizumab , un anticuerpo monoclonal que se une al dominio 2 de CD4 e interfiere con los pasos posteriores a la unión necesarios para la entrada de partículas del virus VIH-1 en las células huésped y previene la transmisión viral que se produce mediante la fusión célula-célula.
Fostemsavir , un inhibidor de la unión que interfiere con la interacción de CD4 y gp120 al unirse con gp120 .
Agentes de investigación
Se están investigando otros agentes por su capacidad para interactuar con las proteínas implicadas en la entrada del VIH y la posibilidad de que puedan servir como inhibidores de la entrada. [5]
Leronlimab , un anticuerpo monoclonal que se une a CCR5
Plerixafor se estaba desarrollando para interferir con la interacción entre el VIH y CXCR4, pero mostró poca actividad antiviral útil en ensayos recientes.
Vicriviroc , similar al maraviroc, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para obtener la aprobación de la FDA.
Aplaviroc , un agente similar a maraviroc y vicriroc. Los ensayos clínicos se suspendieron en 2005 por preocupaciones sobre la seguridad del fármaco.
b12 es un anticuerpo contra el VIH que se encuentra en algunos pacientes que no progresan a largo plazo . Se ha descubierto que se une a gp120 en la región exacta, o epítopo , donde gp120 se une a CD4. b12 parece actuar como un inhibidor de entrada natural en algunos individuos. Se espera que más estudios sobre b12 puedan conducir a una vacuna eficaz contra el VIH.
Griffithsin , una sustancia derivada de algas, parece tener propiedades inhibidoras de la entrada. [7]
DCM205, es una pequeña molécula a base de ácido L-chicórico , un inhibidor de la integrasa. Se ha informado que DCM205 inactiva las partículas de VIH-1 directamente in vitro y se cree que actúa principalmente como un inhibidor de entrada. [8]
Las proteínas repetidas de anquirina diseñadas ( DARPins ) específicas para CD4 bloquean potentemente la entrada viral de diversas cepas y se están desarrollando y estudiando como posibles candidatos a microbicidas [9]
Un anticuerpo caprino policlonal se encuentra en ensayos clínicos en humanos de fase II y se dirige, entre otros sitios, a la glicoproteína transmembrana GP41. Las pruebas están a cargo de Virionyx, una empresa de Nueva Zelanda. [10]
VIR-576 es un péptido sintetizado que se une a gp41, impidiendo la fusión del virus con una membrana celular.
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