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Correlación genética

En genética cuantitativa multivariada , una correlación genética (denominada o ) es la proporción de varianza que comparten dos rasgos debido a causas genéticas , [1] [2] [3] la correlación entre las influencias genéticas en un rasgo y las influencias genéticas en un rasgo diferente [4] [5] [6] [7] [8] [9] estimando el grado de pleiotropía o superposición causal. Una correlación genética de 0 implica que los efectos genéticos sobre un rasgo son independientes del otro, mientras que una correlación de 1 implica que todas las influencias genéticas sobre los dos rasgos son idénticas. La correlación genética bivariada se puede generalizar para inferir factores genéticos variables latentes en > 2 rasgos mediante el análisis factorial . Los modelos de correlación genética se introdujeron en la genética del comportamiento en las décadas de 1970 y 1980.

Las correlaciones genéticas tienen aplicaciones en la validación de los resultados de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), la reproducción, la predicción de rasgos y el descubrimiento de la etiología de rasgos y enfermedades.

Se pueden estimar utilizando datos a nivel individual de estudios de gemelos y genética molecular, o incluso con estadísticas resumidas de GWAS. [10] [11] Se ha descubierto que las correlaciones genéticas son comunes en la genética no humana [12] y que son muy similares a sus respectivas correlaciones fenotípicas, [13] y también se encuentran ampliamente en los rasgos humanos, denominados "fenómeno". [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]

Este hallazgo de pleiotropía generalizada tiene implicaciones para la selección artificial en la agricultura, la interpretación de las correlaciones fenotípicas, la desigualdad social, [25] los intentos de utilizar la aleatorización mendeliana en la inferencia causal, [26] [27] [28] [29] la comprensión de la biología orígenes de rasgos complejos y el diseño de GWAS.

Una correlación genética debe contrastarse con una correlación ambiental entre los ambientes que afectan dos rasgos (por ejemplo, si la mala nutrición en un hogar causó tanto un coeficiente intelectual como una altura más bajos); una correlación genética entre dos rasgos puede contribuir a la correlación observada ( fenotípica ) entre dos rasgos, pero las correlaciones genéticas también pueden ser opuestas a las correlaciones fenotípicas observadas si la correlación ambiental es suficientemente fuerte en la otra dirección, tal vez debido a compensaciones o especialización. [30] [31] La observación de que las correlaciones genéticas generalmente reflejan las correlaciones fenotípicas se conoce como " Conjetura de Cheverud " [32] y se ha confirmado en animales [33] [34] y humanos, y demostró que son de tamaños similares; [35] por ejemplo, en el Biobanco del Reino Unido , de 118 rasgos humanos continuos, sólo el 29% de sus intercorrelaciones tienen signos opuestos, [23] y un análisis posterior de 17 rasgos UKBB de alta calidad informó una correlación cercana a la unidad. [36]

Interpretación

Las correlaciones genéticas no son lo mismo que la heredabilidad , ya que se trata del solapamiento entre los dos conjuntos de influencias y no de su magnitud absoluta; dos rasgos podrían ser altamente heredables pero no estar genéticamente correlacionados o tener pequeñas heredabilidades y estar completamente correlacionados (siempre que las heredabilidades sean distintas de cero).

Por ejemplo, considere dos rasgos: piel oscura y cabello negro. Estos dos rasgos pueden tener individualmente una heredabilidad muy alta (la mayor parte de la variación a nivel de población en el rasgo se debe a diferencias genéticas o, en términos más simples, la genética contribuye significativamente a estos dos rasgos), sin embargo, aún pueden tener una heredabilidad muy baja. correlación si, por ejemplo, estos dos rasgos estuvieran controlados por loci genéticos diferentes, no superpuestos y no vinculados.

Una correlación genética entre dos rasgos tenderá a producir correlaciones fenotípicas; por ejemplo, la correlación genética entre inteligencia y NSE [16] o educación y NSE familiar [37] implica que inteligencia/NSE también se correlacionará fenotípicamente. La correlación fenotípica estará limitada por el grado de correlación genética y también por la heredabilidad de cada rasgo. La correlación fenotípica esperada es la heredabilidad bivariada y puede calcularse como las raíces cuadradas de las heredabilidades multiplicadas por la correlación genética. (Usando un ejemplo de Plomin, [38] para dos rasgos con heredabilidades de 0,60 y 0,23, y correlación fenotípica de r = 0,45, la heredabilidad bivariada sería , por lo que de la correlación fenotípica observada, 0,28/0,45 = 62% se debe a efectos genéticos correlativos, es decir, nada de la mutabilidad del rasgo en sí mismo).

Causa

Las correlaciones genéticas pueden surgir debido a: [19]

  1. desequilibrio de ligamiento (dos genes vecinos tienden a heredarse juntos y cada uno afecta un rasgo diferente)
  2. pleiotropía biológica (un solo gen que tiene múltiples efectos biológicos que de otro modo no estarían relacionados, o regulación compartida de múltiples genes [39] )
  3. pleiotropía mediada (un gen afecta el rasgo X y el rasgo X afecta el rasgo Y ).
  4. Sesgos: estratificación de la población como la ascendencia o el apareamiento selectivo (a veces llamado "desequilibrio de fase gamética"), estratificación espuria como el sesgo de verificación /autoselección [40] o la paradoja de Berkson , o clasificación errónea de los diagnósticos.

Usos

Causas de los cambios en los rasgos.

Las correlaciones genéticas son científicamente útiles porque pueden analizarse a lo largo del tiempo dentro de un individuo de forma longitudinal [41] (por ejemplo, la inteligencia es estable durante toda la vida, debido a las mismas influencias genéticas; la infancia se correlaciona genéticamente con la vejez [42] ), o entre diagnósticos. , lo que permite descubrir si diferentes genes influyen en un rasgo a lo largo de la vida (normalmente, no lo hacen [4] ), si diferentes genes influyen en un rasgo en diferentes poblaciones debido a diferentes entornos locales, si existe heterogeneidad de enfermedades a través de tiempos, lugares o sexos. (particularmente en los diagnósticos psiquiátricos, existe incertidumbre sobre si el 'autismo' o la 'esquizofrenia' de un país es el mismo que el de otro o si las categorías de diagnóstico han cambiado a lo largo del tiempo/lugar dando lugar a diferentes niveles de sesgo de verificación ), y en qué grado rasgos como autoinmunes o Los trastornos psiquiátricos o el funcionamiento cognitivo se agrupan significativamente debido a que comparten una base biológica y una arquitectura genética . Esto puede ser una limitación importante en las conceptualizaciones de los dos rasgos: los rasgos que parecen diferentes fenotípicamente pero que comparten una base genética común requieren una explicación de cómo estos genes pueden influir en ambos rasgos.

Impulsando los GWAS

Las correlaciones genéticas se pueden utilizar en GWAS mediante el uso de puntuaciones poligénicas o coincidencias de todo el genoma para un rasgo (a menudo más fácil de medir) para aumentar la probabilidad previa de variantes para un segundo rasgo; por ejemplo, dado que la inteligencia y los años de educación están altamente correlacionados genéticamente, un GWAS para educación también será inherentemente un GWAS para inteligencia y también podrá predecir la variación en la inteligencia [43] y los candidatos a SNP más fuertes pueden usarse para aumentar la poder estadístico de un GWAS más pequeño, [44] un análisis combinado sobre el rasgo latente realizado donde cada rasgo medido genéticamente correlacionado ayuda a reducir el error de medición y aumenta considerablemente el poder del GWAS (por ejemplo, Krapohl et al. 2017, utilizando una red elástica y múltiples puntuaciones poligénicas , mejorando la predicción de inteligencia del 3,6 % de la varianza al 4,8 %; [45] Hill et al 2017b [46] utiliza MTAG [47] para combinar rasgos de educación, ingresos del hogar y una puntuación de prueba cognitiva cargados con 3 g para encontrar 107. alcanza y duplica el poder predictivo de la inteligencia) o se podría hacer un GWAS para múltiples rasgos de forma conjunta. [48] ​​[49]

Las correlaciones genéticas también pueden cuantificar la contribución de las correlaciones <1 entre conjuntos de datos, lo que podría crear una falsa " heredabilidad faltante ", al estimar en qué medida los diferentes métodos de medición, influencias ancestrales o entornos crean conjuntos de variantes genéticas relevantes solo parcialmente superpuestos. [50]

Cría

Los perros sin pelo tienen dientes imperfectos; los animales de pelo largo y de pelo áspero tienden a tener, como se afirma, cuernos largos o numerosos; las palomas con patas emplumadas tienen piel entre los dedos exteriores; las palomas con pico corto tienen patas pequeñas, y las de pico largo, patas grandes. Por lo tanto, si el hombre continúa seleccionando y aumentando así cualquier peculiaridad, es casi seguro que modificará involuntariamente otras partes de la estructura, debido a las misteriosas leyes de la correlación.

—  Charles Darwin , El origen de las especies , 1859

Las correlaciones genéticas también son útiles en contextos aplicados como el mejoramiento vegetal / animal al permitir la sustitución de características más fáciles de medir pero altamente correlacionadas genéticamente (particularmente en el caso de rasgos binarios o ligados al sexo bajo el modelo de umbral de responsabilidad , donde las diferencias en el fenotipo rara vez se puede observar, pero otra medida altamente correlacionada, tal vez un endofenotipo , está disponible en todos los individuos), compensando entornos diferentes a los que se llevó a cabo la reproducción, haciendo predicciones más precisas del valor genético utilizando la ecuación multivariada del criador en comparación con las predicciones basadas en la ecuación del obtentor univariante utilizando solo la heredabilidad por rasgo y asumiendo independencia de los rasgos, y evitando consecuencias inesperadas al tomar en consideración que la selección artificial a favor/contra del rasgo X también aumentará/disminuirá todos los rasgos que se correlacionan positiva / negativamente con X. [51] [52] [53] [54] [55] Los límites a la selección establecidos por la intercorrelación de rasgos y la posibilidad de que las correlaciones genéticas cambien a lo largo de los programas de mejoramiento a largo plazo, llevan al dilema de Haldane que limita la intensidad de selección y por tanto de progreso.

Los experimentos de mejoramiento sobre rasgos genéticamente correlacionados pueden medir hasta qué punto los rasgos correlacionados están inherentemente vinculados al desarrollo y la respuesta está limitada, y cuáles pueden disociarse. [56] Algunos rasgos, como el tamaño de las manchas oculares de la mariposa Bicyclus anynana, pueden disociarse en la reproducción, [57] pero otros pares, como los colores de las manchas oculares, han resistido los esfuerzos. [58]

Definición matemática

Dada una matriz de covarianza genética, la correlación genética se calcula estandarizándola , es decir, convirtiendo la matriz de covarianza en una matriz de correlación. Generalmente, si es una matriz de covarianza genética y , entonces la matriz de correlación es . Para una covarianza genética determinada entre dos rasgos, uno con varianza genética y el otro con varianza genética , la correlación genética se calcula de la misma manera que el coeficiente de correlación .

Calcular la correlación genética.

Las correlaciones genéticas requieren una muestra genéticamente informativa. Se pueden estimar en experimentos de mejoramiento de dos rasgos de heredabilidad conocida y seleccionando un rasgo para medir el cambio en el otro rasgo (lo que permite inferir la correlación genética), estudios de familia/adopción/gemelos (analizados mediante SEM o análisis de extremos de DeFries-Fulker). ), estimación molecular de la relación como GCTA , [59] métodos que emplean puntuaciones poligénicas como HDL (High-Definition Likelihood), [11] regresión de puntuación LD, [17] [60] BOLT-REML, [61] CPBayes, [62 ] o HESS, [63] comparación de aciertos de SNP en todo el genoma en GWAS (como un límite inferior flexible) y correlaciones fenotípicas de poblaciones con al menos algunos individuos relacionados. [64]

Al igual que con la estimación de la heredabilidad y la correlación genética de los SNP, la mejor escala computacional y la capacidad de estimar utilizando únicamente estadísticas resumidas de asociación establecidas son una ventaja particular para la regresión de la puntuación HDL [11] y LD sobre los métodos competitivos. Combinados con la creciente disponibilidad de estadísticas resumidas de GWAS o puntuaciones poligénicas de conjuntos de datos como el Biobanco del Reino Unido , estos métodos a nivel de resumen han llevado a una explosión de investigaciones de correlación genética desde 2015. [ cita necesaria ]

Los métodos están relacionados con la regresión de Haseman-Elston y la regresión PCGC. [65] Estos métodos suelen abarcar todo el genoma, pero también es posible estimar correlaciones genéticas para variantes o regiones del genoma específicas. [66]

Una forma de considerarlo es utilizar el rasgo X en el gemelo 1 para predecir el rasgo Y en el gemelo 2 para gemelos monocigóticos y dicigóticos (es decir, utilizar el coeficiente intelectual del gemelo 1 para predecir el volumen cerebral del gemelo 2); Si esta correlación cruzada es mayor para los gemelos monocigóticos genéticamente más similares que para los gemelos dicigóticos, la similitud indica que los rasgos no son genéticamente independientes y que existe una genética común que influye tanto en el coeficiente intelectual como en el volumen cerebral. (El poder estadístico también se puede aumentar utilizando hermanos. [67] )

Las correlaciones genéticas se ven afectadas por preocupaciones metodológicas; la subestimación de la heredabilidad, como la debida al apareamiento selectivo , conducirá a sobreestimaciones de la correlación genética longitudinal, [68] y niveles moderados de diagnósticos erróneos pueden crear pseudocorrelaciones. [69]

Como se ven afectadas por la heredabilidad de ambos rasgos, las correlaciones genéticas tienen un poder estadístico bajo, especialmente en presencia de errores de medición que sesgan la heredabilidad hacia abajo, porque "las estimaciones de las correlaciones genéticas suelen estar sujetas a errores de muestreo bastante grandes y, por lo tanto, rara vez son muy precisas": El error estándar de una estimación es . [70] (Las correlaciones y heredabilidades genéticas más amplias se estimarán con mayor precisión. [71] ) Sin embargo, la inclusión de correlaciones genéticas en un análisis de un rasgo pleiotrópico puede aumentar el poder por la misma razón que las regresiones multivariadas son más poderosas que las regresiones univariadas separadas. [72]

Los métodos gemelos tienen la ventaja de ser utilizables sin datos biológicos detallados, con correlaciones genéticas humanas calculadas ya en los años 1970 y correlaciones genéticas animales/vegetales calculadas en los años 1930, y requieren tamaños de muestra de cientos para estar bien potenciados, pero tienen la desventaja de hacer suposiciones que han sido criticadas y, en el caso de rasgos raros como la anorexia nerviosa, puede ser difícil encontrar suficientes gemelos con un diagnóstico para hacer comparaciones significativas entre gemelos, y sólo se puede estimar con acceso al gemelo. datos; Los métodos de genética molecular como GCTA o la regresión de puntuación LD tienen la ventaja de no requerir grados específicos de relación y, por lo tanto, pueden estudiar fácilmente rasgos raros utilizando diseños de casos y controles , lo que también reduce la cantidad de suposiciones en las que se basan, pero esos métodos no se pueden ejecutar. hasta hace poco, requieren tamaños de muestra grandes, de miles o cientos de miles (para obtener estimaciones precisas de heredabilidad de SNP, consulte la fórmula de error estándar), pueden requerir datos genéticos a nivel individual (en el caso de GCTA pero no de regresión de puntuación LD).

Más concretamente, si dos rasgos, digamos la altura y el peso, tienen la siguiente matriz de varianza-covarianza genética aditiva:

Entonces la correlación genética es .55, como se ve en la matriz estandarizada a continuación:

En la práctica, las aplicaciones de modelado de ecuaciones estructurales como Mx u OpenMx (y antes de eso, históricamente, LISREL [73] ) se utilizan para calcular tanto la matriz de covarianza genética como su forma estandarizada. En R , cov2cor() estandarizará la matriz.

Normalmente, los informes publicados proporcionarán componentes de varianza genética que se han estandarizado como una proporción de la varianza total (por ejemplo, en un modelo de estudio de gemelos ACE estandarizado como una proporción de V-total = A+C+E). En este caso, la métrica para calcular la covarianza genética (la varianza dentro de la matriz de covarianza genética) se pierde (debido al proceso de estandarización), por lo que no se puede estimar fácilmente la correlación genética de dos rasgos a partir de dichos modelos publicados. Sin embargo, los modelos multivariados (como la descomposición de Cholesky [ se necesita mejor fuente ] ) permitirán al espectador ver los efectos genéticos compartidos (a diferencia de la correlación genética) siguiendo reglas de ruta. Por lo tanto, es importante proporcionar los coeficientes de trayectoria no estandarizados en las publicaciones.

Ver también

Referencias

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fuentes citadas

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