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Inmunogenicidad

La inmunogenicidad es la capacidad de una sustancia extraña, como un antígeno , de provocar una respuesta inmune en el cuerpo de un ser humano u otro animal. Puede ser deseado o no deseado:

Un desafío en bioterapia es predecir el potencial inmunogénico de nuevas terapias proteicas. [3] Por ejemplo, los datos de inmunogenicidad de los países de ingresos altos no siempre son transferibles a los países de ingresos bajos y medios. [4] Otro desafío es considerar cómo la inmunogenicidad de las vacunas cambia con la edad. [5] [6] Por lo tanto, como lo afirma la Organización Mundial de la Salud , la inmunogenicidad debe investigarse en una población objetivo, ya que las pruebas con animales y los modelos in vitro no pueden predecir con precisión la respuesta inmune en humanos. [7]

La antigenicidad es la capacidad de una estructura química (ya sea un antígeno o un hapteno ) para unirse específicamente con un grupo de ciertos productos que tienen inmunidad adaptativa : receptores de células T o anticuerpos (también conocidos como receptores de células B ). Antigenicidad se usaba más comúnmente en el pasado para referirse a lo que ahora se conoce como inmunogenicidad, y los dos términos todavía se usan indistintamente. Sin embargo, estrictamente hablando, la inmunogenicidad se refiere a la capacidad de un antígeno para inducir una respuesta inmune adaptativa . Por tanto, un antígeno podría unirse específicamente a un receptor de células T o B, pero no inducir una respuesta inmune adaptativa. Si el antígeno induce una respuesta, es un "antígeno inmunogénico", al que se hace referencia como inmunógeno .

Potencia inmunogénica antigénica

Muchos lípidos y ácidos nucleicos son moléculas relativamente pequeñas y/o tienen propiedades no inmunogénicas. En consecuencia, pueden requerir conjugación con un epítopo como una proteína o polisacárido para aumentar la potencia inmunogénica de modo que puedan provocar una respuesta inmune. [8]

Características del antígeno

La inmunogenicidad está influenciada por múltiples características de un antígeno:

Epítopos de células T

El contenido de epítopos de células T es uno de los factores que contribuye a la antigenicidad . Asimismo, los epítopos de células T pueden causar inmunogenicidad no deseada, incluido el desarrollo de ADA. Un determinante clave en la inmunogenicidad de los epítopos de células T es la fuerza de unión de los epítopos de células T a las moléculas de los complejos principales de histocompatibilidad (MHC o HLA ). Es más probable que los epítopos con mayores afinidades de unión se muestren en la superficie de una célula. Debido a que el receptor de células T de una célula T reconoce un epítopo específico, solo ciertas células T pueden responder a un determinado péptido unido al MHC en la superficie celular. [11]

Cuando se administran fármacos terapéuticos proteicos (como enzimas, monoclonales, proteínas de reemplazo) o vacunas, las células presentadoras de antígenos (APC), como las células B o las células dendríticas, presentarán estas sustancias como péptidos, que las células T pueden reconocer. Esto puede resultar en inmunogenicidad no deseada, incluidos ADA y enfermedades autoinmunes, como la trombocitopenia autoinmune (PTI) después de la exposición a trombopoyetina recombinante y aplasia pura de glóbulos rojos, que se asoció con una formulación particular de eritropoyetina (Eprex). [11]

Anticuerpos monoclonicos

Factores que afectan la inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales terapéuticos (mAb) se utilizan para varias enfermedades, incluido el cáncer y la artritis reumatoide . [12] En consecuencia, la alta inmunogenicidad limitó la eficacia y se asoció con reacciones graves a la infusión. Aunque el mecanismo exacto no está claro, se sospecha que los mAb inducen reacciones a la infusión al provocar interacciones entre anticuerpos y antígenos, como una mayor formación de anticuerpos inmunoglobulina E (IgE), que pueden unirse a los mastocitos y provocar una desgranulación posterior , provocando síntomas similares a los de una alergia. así como la liberación de citoquinas adicionales . [13]

Varias innovaciones en ingeniería genética han dado como resultado la disminución de la inmunogenicidad (también conocida como desinmunización) de los mAb. La ingeniería genética ha llevado a la generación de anticuerpos humanizados y quiméricos , mediante el intercambio de regiones constantes y complementarias murinas de las cadenas de inmunoglobulinas con sus homólogos humanos. [14] [15] Aunque esto ha reducido la inmunogenicidad a veces extrema asociada con los mAb murinos, la anticipación de que todos los mAb completamente humanos no habrían poseído propiedades inmunogénicas no deseadas sigue sin cumplirse. [16] [17]

Métodos de evaluación

Cribado in silico

El contenido de epítopos de células T, que es uno de los factores que contribuye al riesgo de inmunogenicidad, ahora se puede medir con relativa precisión utilizando herramientas in silico . Los algoritmos inmunoinformáticos para identificar epítopos de células T se están aplicando ahora para clasificar las terapias proteicas en categorías de mayor y bajo riesgo. Estas categorías se refieren a evaluar y analizar si una inmunoterapia o vacuna causará inmunogenicidad no deseada. [18]

Un enfoque consiste en analizar secuencias de proteínas en marcos peptídicos superpuestos (es decir, 9 aminoácidos), cada uno de los cuales luego se evalúa para determinar su potencial de unión a cada uno de los seis alelos HLA de clase I comunes que “cubren” los antecedentes genéticos de la mayoría de los seres humanos en todo el mundo. . [11] Al calcular la densidad de marcos de alta puntuación dentro de una proteína, es posible estimar la "puntuación de inmunogenicidad" general de una proteína. Además, se pueden identificar subregiones de marcos de puntuación alta densamente poblados o “grupos” de inmunogenicidad potencial, y se pueden calcular y compilar puntuaciones de grupo.

Utilizando este enfoque, se puede calcular la inmunogenicidad clínica de una nueva terapia proteica. En consecuencia, varias empresas de biotecnología han integrado la inmunogenicidad in silico en su proceso preclínico a medida que desarrollan nuevos fármacos proteicos.

Ver también

Referencias

  1. ^ Leroux-Roels, Geert; Bonanni, Paolo; Tantawichien, Terapong; Zepp, Fred (agosto de 2011). "Desarrollo de vacunas". Perspectivas en vacunología . 1 (1): 115-150. doi : 10.1016/j.pervac.2011.05.005 .
  2. ^ De Groot, Anne S.; Scott, David W. (noviembre de 2007). "Inmunogenicidad de la terapéutica proteica". Tendencias en Inmunología . 28 (11): 482–490. doi :10.1016/j.it.2007.07.011. PMID  17964218.
  3. ^ Panadero, Mateo; Reynolds, Helen M.; Lumicisi, Brooke; Bryson, Christine J. (octubre de 2010). "Inmunogenicidad de la terapéutica proteica: las causas, consecuencias y desafíos clave". Yo/No yo . 1 (4): 314–322. doi :10.4161/self.1.4.13904. PMC 3062386 . PMID  21487506. 
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  5. ^ Nic Lochlainn, Laura M; de Gier, Brechje; van der Maas, Nicoline; Strebel, Peter M; Buen hombre, Tracey; van Binnendijk, Rob S; de Melker, Hester E; Hahné, Susan JM (noviembre de 2019). "Inmunogenicidad, eficacia y seguridad de la vacunación contra el sarampión en bebés menores de 9 meses: una revisión sistemática y un metanálisis". Enfermedades infecciosas de The Lancet . 19 (11): 1235-1245. doi :10.1016/S1473-3099(19)30395-0. PMC 6838664 . PMID  31548079. 
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