La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un síndrome en el que la presión arterial en las arterias pulmonares y las arteriolas pulmonares (los vasos sanguíneos ubicados proximalmente al lecho capilar, el sitio de intercambio de oxígeno en los pulmones) está elevada. Esta presión arterial pulmonar precapilar elevada es esencial y, por definición, se requiere una presión arterial pulmonar media mayor de 20 mmHg medida mediante un cateterismo cardíaco derecho para el diagnóstico. [1] [2] Esta hipertensión pulmonar precapilar se confirma midiendo la resistencia vascular pulmonar mayor de 3 unidades Woods. Una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar menor de 15 mmHg (también medida mediante cateterismo cardíaco derecho) excluye la hipertensión pulmonar poslecho capilar (en las venas distales al lecho capilar). La hipertensión arterial pulmonar es un subgrupo de la hipertensión pulmonar y está categorizada por la Organización Mundial de la Salud como el grupo 1. [3] La HAP se subdivide además en varias categorías según la causa, incluyendo HAP idiopática, hereditaria, inducida por fármacos y toxinas, HAP asociada a enfermedades específicas (como trastornos del tejido conectivo , hipertensión portal o VIH ), HAP que responde a vasodilatadores, HAP con afectación venosa o capilar y HAP persistente en el período neonatal.
Si no se trata, la resistencia vascular pulmonar aumentada acabará provocando insuficiencia cardíaca derecha y muerte. En la década de 1980 (antes de que se dispusiera de tratamientos específicos para la enfermedad), la tasa de supervivencia a los 5 años era del 34 %. [4] Sin embargo, con los avances más recientes en terapias específicas para la enfermedad, la supervivencia en 2010 fue del 86 %, 69 % y 61 % a los 1, 3 y 5 años respectivamente. [5]
Los signos y síntomas pueden ser inicialmente inespecíficos y pueden hacer que se retrase el diagnóstico adecuado. Los primeros síntomas incluyen falta de aire (disnea). Otros síntomas incluyen fatiga, mareos o desmayos y dolor en el pecho. Los hallazgos tardíos incluyen hinchazón de las extremidades, edema y ascitis (que son signos de insuficiencia cardíaca derecha).
Las estimaciones más bajas sobre la prevalencia de la HAP son de 15 casos por millón de adultos, mientras que la HAP idiopática es de 5,9 casos por millón y otras estimaciones son de 25 casos por millón de personas. En Europa, la prevalencia oscila entre 15 y 60 casos al año. Se cree que más de la mitad de los casos de HAP son idiopáticos, inducidos por fármacos o hereditarios. [6]
La terapia específica de la enfermedad implica dirigirse a las diversas vías aberrantes involucradas en la enfermedad. Se utilizan inhibidores de la PDE5 que causan dilatación de los vasos sanguíneos. Riociguat también causa vasodilatación. Los antagonistas del receptor de endotelina también causan vasodilatación al bloquear la acción del potente vasoconstrictor endotelina-1 . Las prostaciclinas y los agonistas de la prostaciclina también causan vasodilatación y también inhiben la agregación plaquetaria. En la enfermedad que es refractaria al tratamiento médico, se puede utilizar una septostomía auricular de forma paliativa o como puente al trasplante de pulmón .
La disnea (falta de aire) es el síntoma más común asociado con la HAP y también suele ser el primer síntoma, con un 98% de personas que experimentan disnea en el momento del diagnóstico. [2] También se presentan fatiga, mareos, palpitaciones y dolor en el pecho. [1] [2] Los hallazgos tardíos incluyen casi síncope o síncope (desmayo). A medida que la HAP progresa y las presiones arteriales pulmonares crónicamente elevadas dan lugar a insuficiencia cardíaca derecha, la hinchazón de las piernas y otras áreas del cuerpo ( edema ) y la acumulación de líquido en el abdomen ( ascitis ) se desarrollan como síntomas tardíos. [2]
Pueden estar presentes hallazgos en el examen físico que indiquen insuficiencia cardíaca derecha, incluido un ruido cardíaco P2 fuerte (el sonido del cierre de la válvula pulmonar), un soplo cardíaco que indique insuficiencia tricuspídea o una presión venosa yugular elevada . [2] [1]
La OMS introdujo una clasificación funcional de la HAP que se utiliza para estimar la gravedad de la enfermedad, así como la respuesta al tratamiento. La clase 1 de la OMS se caracteriza por la ausencia de limitaciones con la actividad física habitual. La clase 2 implica malestar con la actividad física y limitaciones leves. La enfermedad de clase 3 implica una marcada limitación con la actividad física y la presencia de síntomas con actividades ligeras. La enfermedad de clase 4 implica síntomas graves con casi cualquier actividad física y la presencia de síntomas en reposo. [4]
Se desconoce la causa de la HAP. La HAP idiopática (grupo 1.1 de la OMS) no está asociada a una enfermedad subyacente ni a una exposición. [2] Se estima que entre el 39 y el 46 % de las personas con HAP tienen la variante idiopática. [2]
El grupo 1.2 de la HAP incluye las variantes que son hereditarias. Las variantes genéticas o mutaciones en el receptor 2 de la proteína morfogénica ósea ( BMPR2 ) representan aproximadamente el 75-80% de los casos de HAP hereditaria. [1] [2] Las mutaciones de BMPR2 también se observan en el 20% de la HAP idiopática. [1] BMPR2 es una proteína implicada en la proliferación y remodelación de las células endoteliales (células que recubren los vasos sanguíneos). Otros tipos de genes que codifican proteínas implicadas en la señalización de BMPR2 también se han implicado como causas de HAP hereditaria, como el receptor de activina A tipo 2 similar a 1 ACVRL1 , la endoglina (ENG), los genes SMAD que codifican los factores de transcripción SMAD implicados en la señalización de BMPR2 corriente abajo y el crecimiento celular, incluidos Smad1 , Smad4 y Smad9. [1] KCNK3 codifica un canal de potasio que regula el potencial de membrana en las células, controlando así el tono vascular. El factor de iniciación de la traducción eucariota 2 alfa quinasa 4 (E1F2AK4) está mutado y causa enfermedad venooclusiva pulmonar hereditaria y hemangiomatosis capilar pulmonar. [7]
El grupo 1.3 de HAP incluye enfermedades que se deben a la exposición a fármacos o toxinas. Las metanfetaminas , el quimioterapéutico dasatinib y el supresor del apetito y fármaco dietético fenfluramina están asociados con la HAP. [2]
El grupo 1.4 de la HAP es una enfermedad que se asocia a una enfermedad subyacente. El grupo 1.4.1 se asocia a trastornos del tejido conectivo, incluida la esclerodermia (siendo la esclerodermia el trastorno más común, con un estimado del 8-19 % de los pacientes con esclerodermia que tienen HAP), lupus , enfermedad mixta del tejido conectivo , artritis reumatoide y síndrome de Sjögren . [2] El grupo 1.4.2 se asocia al VIH , el grupo 1.4.3 se asocia a la hipertensión portal (comúnmente debido a la cirrosis hepática ), el grupo 1.4.4 se asocia a la cardiopatía congénita y el 1.4.5 se asocia a la esquistosomiasis . En las áreas donde la esquistosomiasis es prevalente, se cree que la HAP debida a la esquistosomiasis es la variante más prevalente de la HAP. Se estima que entre el 5 y el 8 % de las personas con esquistosomiasis con fibrosis hepática tienen HAP. [2]
La HAP del grupo 1.5 es la variante de HAP que responde a los vasodilatadores ( bloqueadores de los canales de calcio ). La respuesta a la vasodilatación por definición incluye una disminución de la presión arterial pulmonar de 10 mmHg o más a menos de 40 mmHg sin una disminución del gasto cardíaco tras la infusión de óxido nitroso (vasodilatador) durante el cateterismo cardíaco derecho. Se estima que la HAP que responde a los vasodilatadores es del 6,8 % de los pacientes con HAP en un estudio, y se asocia con un pronóstico más favorable. [2]
El grupo 1.6 de la HAP incluye la HAP con características de afectación venosa o capilar y se cree que comprende el 5-10% de los casos de HAP. Dos afecciones, la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar, comprenden esta categoría. La subcategoría se caracteriza por hipoxemia grave, congestión capilar y engrosamiento prominente de las vénulas poscapilares. [2]
El grupo 1.7 de la HAP, con una prevalencia estimada del 0,18%, es la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Se produce cuando la circulación no pasa de la configuración fetal a la neonatal, lo que deja un conducto arterioso persistente y un foramen oval permeable con cortocircuito de izquierda a derecha que expone la circulación pulmonar a altas presiones. La HAP debida a la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido tiene una mortalidad del 7,6% al año. [2]
A veces las personas pueden tener HAP perteneciente a más de una subcategoría. [1]
Se han observado múltiples cambios fisiopatológicos en la HAP. Entre ellos, se incluyen un desequilibrio en la apoptosis (muerte celular programada) y la proliferación de células endoteliales, lo que da lugar a un engrosamiento de la íntima , así como a la proliferación e hiperplasia de las células musculares lisas que constituyen la capa muscular de las arterias pulmonares. [1] Los músculos lisos de la túnica media también se extienden más distalmente de lo normal, invadiendo el lecho capilar. La infiltración de células inflamatorias, la proliferación de fibroblastos y las alteraciones de la arquitectura del colágeno dan lugar a un engrosamiento y remodelación de la adventicia . Todos estos cambios se combinan para dar lugar a un engrosamiento de las arterias y arteriolas pulmonares con un aumento asociado de la resistencia arterial pulmonar (aumento de la presión arterial pulmonar). [1]
La activación plaquetaria patógena e inapropiada, junto con la lesión endotelial, conduce a la formación de microtrombos. La HAP también implica las lesiones plexiformes características, que son crecimientos en las paredes de las arteriolas que consisten en vasos sanguíneos dilatados que se comunican con la arteria bronquial y el vaso vasorum . [1]
A medida que la hipertensión pulmonar persiste y empeora, el ventrículo derecho sufre cambios compensatorios, como hipertrofia concéntrica del músculo cardíaco y cambios en la microcirculación. Sin embargo, con la hipertensión pulmonar prolongada, con el ventrículo derecho bombeando contra las presiones elevadas del corazón derecho, la hipertrofia se vuelve desadaptativa con rarefacción microvascular y fibrosis. Estos cambios finalmente culminan en insuficiencia cardíaca derecha . [1]
Varias enzimas o transportadores involucrados en la vasodilatación se expresan de manera diferencial en aquellos con hipertensión arterial pulmonar. La HAP se asocia con una actividad reducida de la sintetasa de prostaciclina en las células del músculo liso vascular, lo que resulta en una disminución de los niveles de prostaciclina (PGI2) (la prostaciclina actúa como vasodilatador e inhibidor de la proliferación del músculo liso vascular). El vasoconstrictor y activador de la proliferación celular endotelina-1 también es más activo en aquellos con HAP. Y aquellos con HAP también tienen evidencia de una actividad reducida de la sintetasa de óxido nítrico , lo que resulta en niveles más bajos del vasodilatador óxido nítrico. Y aquellos con HAP también expresan más comúnmente la variante L-alélica del promotor del gen 5-HTT, lo que resulta en una mayor expresión del transportador de serotonina (5-HTT) y conduce a la vasoconstricción a través de la proliferación del músculo liso de la arteria pulmonar. [4]
La ecocardiografía es la prueba de detección preferida en el diagnóstico de HAP, ya que estima con precisión las presiones pulmonares. [1] Se deben descartar otras causas de hipertensión pulmonar, como la enfermedad cardíaca izquierda (grupo 2 de la OMS), la hipertensión pulmonar debido a la enfermedad pulmonar (como la EPOC ) (grupo 3 de la OMS) y la hipertensión pulmonar debido a coágulos sanguíneos crónicos en las arterias pulmonares (grupo 4 de la OMS). [1] Algunas pruebas que se utilizan comúnmente incluyen una tomografía computarizada del tórax, una gammagrafía de ventilación-perfusión o una angiografía por TC (para descartar hipertensión pulmonar debido a coágulos sanguíneos crónicos), una prueba de función pulmonar y una resonancia magnética cardíaca . La resonancia magnética cardíaca es la prueba preferida para evaluar la estructura y la función del ventrículo derecho en la HAP. Las pruebas de función pulmonar en la HAP pueden mostrar un defecto obstructivo o restrictivo, y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (utilizado como sustituto del intercambio de gases en los alvéolos ) está reducida. [1]
Un estudio del sueño ayuda a descartar trastornos respiratorios durante el sueño, como la apnea del sueño , que pueden contribuir a la HAP. [1]
La prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT pro-BNP) se puede controlar en pacientes con HAP y tiene carácter pronóstico.
Para el diagnóstico de HAP se requiere un cateterismo cardíaco derecho para medir la presión en el corazón derecho. La HAP se diagnostica definitivamente con un cateterismo cardíaco derecho que muestra una presión arterial pulmonar media mayor de 20 mmHg en reposo, con una resistencia vascular pulmonar de 3 unidades Woods o mayor (indicativa de hipertensión pulmonar en la vasculatura precapilar; las arterias y arteriolas), y una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar menor de 15 mmHg (excluyendo la hipertensión pulmonar poscapilar; presiones elevadas distales al lecho capilar pulmonar que pueden observarse en la enfermedad cardíaca izquierda). Se infunde óxido nítrico inhalado (un potente vasodilatador) u otros vasodilatadores (adenosina, prostaglandina I2) durante el cateterismo cardíaco derecho para ver si la HAP responde a los vasodilatadores, lo que puede orientar las decisiones de tratamiento (uso de bloqueadores de los canales de calcio). [2] [1]
Diversas pruebas clínicas, como la prueba de la caminata de 6 minutos (la distancia que una persona puede caminar en 6 minutos), se utilizan con fines pronósticos y para evaluar la respuesta al tratamiento. [1] [2]
El tratamiento de apoyo en pacientes con HAP incluye el uso de diuréticos según sea necesario para la sobrecarga de líquidos, oxígeno suplementario para la hipoxemia , seguir una dieta baja en sodio, un programa de ejercicios (como caminar) y vacunas de rutina. Se deben evitar los medicamentos vasoconstrictores (que se encuentran con frecuencia en formulaciones para la tos, el resfriado y los senos nasales). Se pueden utilizar programas de rehabilitación cardiopulmonar para el control de los síntomas, la educación y el asesoramiento del paciente. [1]
La anticoagulación, que antes se utilizaba universalmente para la HAP, ahora está indicada en la HAP idiopática y su uso se evalúa en función de factores del paciente. [1]
La terapia específica para la enfermedad de la HAP ha mejorado la supervivencia libre de enfermedad, las puntuaciones de los síntomas y la mortalidad. Los tratamientos consisten en actuar sobre las diversas vías aberrantes implicadas en la enfermedad. Para aquellos con enfermedad moderada a grave, está indicada la terapia dual dirigida al menos a dos vías específicas de la enfermedad diferentes. La terapia dual se asocia con mayores beneficios en cuanto a mortalidad y supervivencia libre de enfermedad en comparación con la monoterapia. [1] [2]
Los inhibidores de la PDE5 (incluidos el sildenafil y el tadalafil) se utilizan para dilatar los vasos sanguíneos al inhibir la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). El cGMP inhibe la proliferación del músculo liso de la arteria pulmonar y provoca la relajación de las células del músculo liso de la arteria pulmonar, actuando así como vasodilatador. [2]
El riociguat también causa vasodilatación al estimular la producción de cGMP. [2]
Los antagonistas del receptor de endotelina también causan vasodilatación al bloquear la acción de la endotelina-1, un potente vasoconstrictor y activador de la proliferación de células musculares lisas vasculares. El bosentán inhibe la endotelina-1 al bloquear su acción en los receptores ETA y ETB. El ambrisentán y el sitaxsentán bloquean la actividad de la endotelina-1 al bloquear selectivamente el receptor ETA. [1] [4]
Las prostaciclinas y los agonistas de la prostaciclina también causan vasodilatación y también inhiben la agregación plaquetaria. El epoprostenol , el treprostinil y el iloprost actúan como análogos de la prostaciclina I2 (PGI2) al unirse y activar el receptor de prostaciclina para causar vasodilatación. La PGI2 activa la adenilato ciclasa para convertir el trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), el cAMP inhibe la proliferación de células musculares lisas en las paredes de la arteria pulmonar y causa la relajación de las células musculares lisas, actuando así como un vasodilatador. El selexipag actúa como un agonista del receptor PGI2 para activar también la adenilato ciclasa. El epoprostenol y el treprostinil se administran como infusiones intravenosas continuas. El treprostinil también está disponible como forma inhalada, al igual que el iloprost. [2] [1] [4]
En aquellos que tienen una respuesta vasodilatadora sostenida determinada durante el cateterismo cardíaco derecho (aproximadamente el 10% de aquellos con HAP son respondedores), están indicados los bloqueadores de los canales de calcio de acción prolongada nifedipino , diltiazem o amlodipino . [1] [4]
En las enfermedades refractarias al tratamiento médico, se puede utilizar una septostomía auricular de forma paliativa o como puente al trasplante de pulmón . [1]
La supervivencia a los cinco años en pacientes con HAP fue de tan solo el 34%, pero ha mejorado desde principios de los años 2000, cuando se introdujo la terapia específica para la enfermedad. En 2010, la supervivencia fue del 86%, 69% y 61% a los 1, 3 y 5 años respectivamente. La HAP hereditaria se asocia con un inicio más temprano de la enfermedad, características hemodinámicas más graves y una respuesta reducida a la terapia en comparación con la HAP idiopática. [2] En aquellos con HAP asociada a esclerodermia, la supervivencia a los 3 años es del 56% en comparación con el 94% en aquellos con esclerodermia sin HAP. [2] Aquellos con HAP que responden a vasodilatadores tienen un mejor pronóstico. [2]
La HAP se asocia con insuficiencia cardíaca derecha y muerte (con una tasa de mortalidad del 13-17 %) en mujeres embarazadas. Se recomienda que las mujeres con HAP que puedan quedar embarazadas utilicen métodos anticonceptivos. Se deben evitar los anticonceptivos que contienen estrógeno debido al riesgo de coágulos sanguíneos. [2]
Se estima que la prevalencia de la HAP es de 25 casos por cada millón de personas en los países occidentales. [1] La HAP es más común en mujeres, la proporción de mujeres afectadas por HAP con respecto a hombres es de 1,7 a 1. [4] Otros han estimado que la prevalencia de la HAP relacionada con la cardiopatía congénita es de 25 casos por cada millón de personas. [1]