Los rasgos familiares del sueño son variaciones hereditarias en los patrones de sueño, que resultan en tiempos anormales de sueño-vigilia y/o duración anormal del sueño.
Los ritmos circadianos son cambios fisiológicos y biológicos coordinados que oscilan en un ciclo de aproximadamente 24 horas. Las alteraciones de estos ritmos en humanos pueden afectar la duración, el inicio y/o la calidad del sueño durante este ciclo, lo que resulta en rasgos de sueño familiares. Estos rasgos no son necesariamente síndromes porque no siempre causan malestar entre los individuos. En lugar de ser trastornos, los rasgos familiares del sueño son variaciones en las tendencias biológicas de un individuo en los tiempos de sueño-vigilia, y solo se consideran síndromes si los individuos afectados se quejan de interferencias en la vida, en cuyo caso pueden caer en la categoría de trastornos del ritmo circadiano del sueño (CRSD). ) que afectan el horario del sueño y los ritmos circadianos . Algunos de estos trastornos circadianos incluyen el trastorno de la fase avanzada del sueño (ASPD) y el trastorno de la fase retrasada del sueño (DSPD). Los rasgos familiares del sueño son más específicos que el CRSD porque son hereditarios e involucran una amplia gama de genes mendelianos . La evidencia ha demostrado que los genes influyen significativamente en los horarios de sueño en los mamíferos, incluidos los humanos, y representan un tercio de la variación en la calidad y duración del sueño. [1] Los estudios en gemelos monocigóticos humanos han proporcionado evidencia de que los factores genéticos también afectan los patrones de sueño "normales", es decir, aquellos en los que ningún individuo ha sido diagnosticado con un rasgo fenotípico del sueño alterado. [1]
El tiempo del sueño está controlado por el reloj circadiano , que puede adaptarse a estímulos ambientales (normalmente un ciclo de luz y oscuridad) y está regulado por un circuito de retroalimentación de transcripción-traducción (TTFL). En los seres humanos, existen múltiples genes involucrados en este reloj biológico molecular, que cuando mutan pueden provocar trastornos del sueño como la fase de sueño familiar avanzada (FASP), la fase de sueño familiar retrasada (FDSP) y el sueño familiar corto natural (FNSS). Se han identificado algunas mutaciones en genes mendelianos implicados en el TTFL como las causas de estos rasgos del sueño, incluidos PER2 , PER3 , CRY2 , CRY1 . [2] [3] Otros genes mendelianos que no se sabe que desempeñen un papel central en el TTFL pero que están involucrados en FNSS incluyen DEC2 y ADRB1 . [4] [5]
Con algunos rasgos familiares del sueño, puede haber un cambio en el cronotipo de un individuo , que describe el tiempo de las conductas de sueño-vigilia que resultan de los ritmos circadianos. El cronotipo puede cambiar dependiendo de múltiples factores, incluidos el sexo y la edad. Las personas con FASP tienen cronotipos más tempranos y las personas con FDSP tienen cronotipos más tardíos en comparación con un período de sueño convencional que va aproximadamente desde las 10 p. m. hasta las 7 a. m. [6] Las personas pueden cumplir con los criterios de FASP o FDSP si tienen una fase de sueño avanzada o una fase de sueño retrasada y al menos un pariente de primer grado con el rasgo. Los investigadores han examinado que la prevalencia humana de FASP es del 0,33 al 0,5% al incluir a personas que comienzan a dormir aproximadamente a las 8:30 p.m. y terminan a las 5:30 a.m. El FDSP, que incluye a personas que tienen un retraso en el inicio y finalización del sueño, tiene una prevalencia humana desconocida y puede variar según la ubicación, la definición y la edad. [6]
Los rasgos del sueño familiar han sido difíciles de estudiar debido a las diversas influencias ambientales (como la activación de alarmas diarias, la luz artificial por la noche y la ingesta de cafeína o estimulantes ) que pueden contribuir a diferentes fenotipos de comportamiento en los seres humanos. A pesar de estas posibles dificultades, Louis Ptáček y sus colegas descubrieron evidencia de una variante del ritmo circadiano familiar humano en la década de 1990. Esta variante resultó en un período más corto y un avance de los ritmos de melatonina y temperatura y fue inicialmente denominada Síndrome de Fase Avanzada del Sueño (ASPS) en una publicación de 1999. [7] Las personas con ASPS duermen y se despiertan más temprano, lo que significa que se acuestan y se despiertan más temprano en comparación con los grupos de control. La primera participante con este fenotipo dijo a los investigadores que reconocía patrones de sueño similares en su familia. A partir de entrevistas estructuradas y análisis de pedigrí familiar, se identificó que algunos de estos individuos también tenían ASPS, lo que proporciona evidencia de que este fenotipo podría ser genético, lo que resultaría en la Fase Familiar Avanzada del Sueño (FASP). En esta publicación de 1999, los investigadores también pudieron concluir que este rasgo tiene un modo de herencia autosómico dominante con alta penetrancia. [7] Esto significa que los genes involucrados en FASP se transmiten a través de cromosomas no sexuales, y un individuo solo necesita una copia del gen entre homólogos para que el gen se exprese. Desde esta publicación inicial de FASP en 1999, otros biólogos circadianos, incluidos Phyllis Zee y Joseph Takahashi, han realizado más análisis genéticos. Publicaron un artículo en 2001 que presentaba datos que mostraban un caso fenotípicamente caracterizado de síndrome de fase avanzada del sueño para proporcionar más evidencia de que este rasgo puede ser hereditario. [8] Desde estos estudios, Csnk1d , PER2 , PER3 y CRY2 han sido identificados como importantes en FASP hereditario. [2] [9]
Otro rasgo del sueño, el síndrome de la fase retrasada del sueño (DSPS), fue identificado por primera vez por Elliot Weitzman y sus colegas en 1981. Las personas con DSPS generalmente no pueden conciliar el sueño hasta más tarde y se despiertan más tarde en comparación con los grupos de control. A menudo no pueden conciliar el sueño hasta las 2:00 a. m. y las 6:00 a. m., pero luego tienen una duración de sueño normal. Sin embargo, no se planteó la hipótesis de que DSPS tuviera un componente genético hasta que investigadores de la Universidad de California en San Diego descubrieron un pedigrí familiar con DSPS en 2001, agregando esta Fase Familiar Retrasada del Sueño (FDSP) a la lista de rasgos hereditarios del sueño. [10] [11] Casi dos décadas después, en 2017, Michael Young y sus colegas en Nueva York publicaron hallazgos que respaldaban aún más que el retraso del sueño tiene un componente genético, lo que resulta en FDSP. Estos científicos informaron que una mutación en CRY1 , un componente del TTFL que reprime Clock y Bmal1 , da como resultado una variación de ganancia de función que alarga el período circadiano. [3]
Además de estos hallazgos, el sueño corto natural familiar (FNSS, por sus siglas en inglés) es otro rasgo hereditario del sueño que se ha estudiado en los últimos años. En 2009, Ying-Hui Fu y Ptáček descubrieron el primer gen del sueño breve al identificar una mutación en el gen DEC2 que daba como resultado un promedio de 6,25 horas de sueño por noche en lugar de 8,06 horas, una característica identificativa del FNSS. [12] Este fue el primer descubrimiento genético de este rasgo del sueño, ampliando el alcance de la investigación sobre los rasgos del sueño familiar. En 2019, Ptáček y Fu publicaron más investigaciones sobre el aspecto genético del FNSS, identificando una mutación en el gen ADRB1 que aumenta la actividad de las neuronas ADRB1+ en la protuberancia dorsal . [4] [13]
La mayor parte de la investigación realizada hasta ahora se ha centrado en FASP, FDSP y FNSS, y estudios recientes han comenzado a examinar el papel de la variabilidad hereditaria del sueño en el trastorno del espectro autista (TEA) y la enfermedad de Alzheimer (EA). [2] El TEA, un trastorno del desarrollo neurológico , tiene evidencia de componentes genéticos y los individuos afectados han informado una alta prevalencia de insomnio . Fu, Ptáček y sus colegas han planteado la hipótesis de que puede ser interesante examinar si los rasgos y las alteraciones del sueño pueden exacerbar el desarrollo neurológico atípico en el TEA. [2] Además, una investigación reciente sobre la EA, una enfermedad neurodegenerativa , ha sugerido que la interrupción del sueño podría contribuir a la enfermedad. Un factor característico de la EA es la acumulación de placas . Estas placas suelen estar en un nivel más bajo en el espacio intersticial del cerebro cuando un individuo se despierta por primera vez y luego, durante las horas de vigilia, estos niveles aumentan. La interrupción del sueño puede eliminar la reducción de los niveles, lo cual es importante durante la progresión de la enfermedad. [2] Tanto el TEA como la EA demuestran cómo la heredabilidad de los rasgos del sueño también puede estar involucrada en trastornos y enfermedades que tradicionalmente no se consideran circadianos, pero se deben realizar más investigaciones en este campo. [2]
Las funciones de la heredabilidad de muchos rasgos del sueño no se conocen bien, lo que subraya la importancia de continuar la investigación sobre el genoma humano.
La Fase Familiar Avanzada del Sueño (FASP) da como resultado que un individuo tenga un reloj circadiano que está adaptado a su entorno, pero da la impresión de que el individuo no lo está. [8] Este rasgo generalmente se desarrolla durante la mediana edad y es más común en adultos mayores. Las personas afectadas suelen tener un período de funcionamiento libre de aproximadamente 22 horas, más corto que el de la persona promedio que tiene un período de funcionamiento libre más cercano a las 24 horas. Esto también significa que ciertos marcadores fisiológicos, como la temperatura corporal y la melatonina, estarán presentes en niveles más altos al principio del día en comparación con una persona promedio. [8]
FASP se caracteriza típicamente por horas de sueño y vigilia excesivamente tempranas. Además, las personas pueden experimentar somnolencia diurna excesiva si se ven obligadas a seguir un horario desfasado de su reloj biológico personal. [8] Las personas con FASP suelen tener una fase avanzada de 4 a 6 horas en comparación con la persona promedio. [6]
FASP se trata tradicionalmente con fototerapia por las noches o conductualmente con cronoterapia . Las personas con FASP normalmente necesitan un retraso de dos horas por día para permanecer entrenadas, debido a su período de 22 horas. Las intervenciones farmacológicas generalmente se evitan debido a los riesgos asociados con la somnolencia diurna inducida por fármacos. [14]
FASP se ha asignado al cromosoma 2q . Los genes que se sabe que influyen en la presentación de FASP son CRY2 , PER2 , PER3 y CK1∂ . [8] También se ha demostrado que TIMELESS ( hTIM ) causa FASP. [15] Estas mutaciones son críticas en el fenotipo y la heredabilidad del rasgo. [9] Este rasgo se hereda de forma autosómica dominante. [7]
La Fase de Sueño Retrasado Familiar (FDSP, por sus siglas en inglés) da como resultado que un individuo tenga un reloj circadiano que está adaptado a su entorno, pero da la impresión de que el individuo no lo está. El rasgo suele desarrollarse en la adolescencia. [16] Las personas afectadas tienen un período de funcionamiento libre que es más largo que el promedio de 24 horas, lo que significa que ciertos marcadores fisiológicos, como la temperatura corporal y la melatonina, están presentes en niveles más altos más tarde en el día en comparación con la persona promedio.
El FDSP generalmente se caracteriza por horas de sueño y de vigilia excesivamente tardías, y puede incluir somnolencia diurna si el individuo se ve obligado a cumplir con un horario desfasado de su reloj biológico personal. Las personas con FDSP pueden tener comorbilidades con depresión , trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) , obesidad y trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) . [17]
El tratamiento suele ser no farmacológico, siendo la fototerapia una intervención común. Ocasionalmente también se utiliza la cronoterapia de retardo de fase . La melatonina tomada por la noche no cambiará el ritmo circadiano del individuo, pero puede actuar como una solución temporal. [18]
El FDSP es hereditario y está relacionado con mutaciones en los genes PER3 y CRY1 , que dan como resultado el fenotipo de retraso del sueño. [3]
El insomnio familiar fatal (FFI) es un trastorno que provoca problemas para dormir, problemas del habla y de coordinación y, finalmente, demencia . La mayoría de los afectados mueren a los pocos años y el trastorno no tiene cura. El trastorno puede manifestarse en cualquier momento entre los 18 y los 60 años, pero la edad promedio de las personas afectadas es de 50 años. [19]
El trastorno tiene una progresión de 4 etapas, comenzando con individuos que experimentan insomnio, progresando hasta ver alucinaciones, luego incapacidad para dormir y una pérdida dramática de peso, y finalmente demencia, seguida de la muerte. Las personas tienen un pronóstico de 6 a 36 meses después de que comienzan a experimentar los síntomas. [19]
Debido al pronóstico del trastorno, el tratamiento suele ser mínimo y paliativo . Las pastillas para dormir y otros tratamientos tradicionales no resultan beneficiosos para tratar la FFI. [20]
El trastorno es causado por una mutación del gen PRNP que resulta en la creación de un prión . [21] Estos priones provocan neurodegeneración , lo que lleva a FFI. Esta mutación puede ocurrir de forma espontánea o transmitirse de forma autosómica dominante . [21]
El sueño corto natural familiar (FNSS) es una categoría distinta de sueño corto habitual. Las personas con este rasgo suelen dormir entre 4 y 6,5 horas al día, pero no tienen somnolencia diurna y no necesitan recuperar el sueño los fines de semana. Después de la privación de sueño, estos individuos tienen un déficit de sueño menor que los individuos sin FNSS. Además, las personas afectadas tienen un mayor impulso conductual, lo que hace que muchos tengan trabajos de alta presión y pueden tener una mejor capacidad para lidiar con el estrés. Las personas con FNSS comúnmente se confunden con insomnio . [6] Actualmente se desconoce la prevalencia de FNSS; sin embargo, las mutaciones en los genes DEC2 y ADRB1 , NPSR1 y GRM1 se han relacionado con FNSS. [6] [22] [23]
FNSS es único porque las personas con este rasgo del sueño no muestran síntomas de sueño más corto. Pueden estar activos y funcionar normalmente. [6]
La FNSS puede considerarse más ventajosa que perjudicial para algunas personas. Por lo tanto, debido a que el FNSS no afecta negativamente a la mayoría de las personas afectadas, las opciones de tratamiento no han sido bien investigadas ni documentadas. [6]
Estas mutaciones parecen reducir la patología del Alzheimer en ratones. [24]
En 2009, Ying-Hui Fu y sus colegas describieron cómo una variante genética en DEC2 producía el fenotipo de sueño breve. [6] En esta variante, un residuo de arginina se sustituye por un residuo de prolina típicamente presente en la posición 384. [25] Dentro de la familia estudiada, las personas que tenían la mutación DEC2 tenían duraciones de sueño más cortas. Los investigadores encontraron el mismo fenotipo al mutar este gen en Drosophila y ratones. [6] Curiosamente, descubrieron que los ratones mutantes no mostraban cambios en su período de actividad libre. [25] DEC2 funciona como un represor transcripcional y aumenta la expresión de hipocretina , que promueve un estado de vigilia. [6] DEC2 inhibe la activación de PER por CLOCK / BMAL1 , a través de la interacción proteína-proteína o la competencia por los elementos transcripcionales de la caja E. [25] Un estudio separado que utilizó gemelos dicigóticos con una nueva mutación DEC2 mostró que un gemelo tenía una duración de sueño más corta. Estos resultados demuestran que DEC2 puede afectar la duración del sueño mediante una represión transcripcional debilitada. [6]
Otro gen importante implicado en FNSS es ADRB1 . Las neuronas ADRB1 en ratones están activas, están despiertas y se encuentran en la protuberancia dorsal . A través de estudios familiares adicionales, las mutaciones en ADRB1 han demostrado un fenotipo de sueño reducido. [6]
En un estudio más reciente realizado por Lijuan Xing y sus colegas, NPSR1 se vinculó con FNSS. En este estudio, los investigadores identificaron una familia con una mutación en el gen NPSR1, que provocaba un fenotipo de sueño breve. NPSR1 es un receptor acoplado a proteína G que desempeña un papel en las conductas de excitación y sueño. Esta mutación NPSR1 se recreó en ratones y los investigadores encontraron presente el mismo fenotipo de sueño breve. [22]
En otro estudio realizado por Guangsen Shi y sus colegas, GRM1 se relacionó con FNSS. Aquí, los investigadores identificaron dos mutaciones GRM1 en dos familias FNSS diferentes. Recrearon estas mismas mutaciones en modelos de ratones y descubrieron que provocaban que los ratones durmieran menos. [23]
Comprender cómo estas personas son capaces de tolerar una mayor presión del sueño y un impulso conductual resultará útil para numerosas personas que desempeñan trabajos que requieren largos períodos de vigilia. [6]
Es probable que exista un sueño prolongado natural familiar (FNLS), sin embargo, no se han encontrado variantes genéticas que causen FNLS. Es probable que las personas con FNLS necesiten más de 8 horas de sueño al día para sentirse bien descansadas. Este grupo de individuos puede ser más difícil de detectar debido a comorbilidades , como la depresión . Se necesitan investigaciones adicionales para aprender más sobre este rasgo del sueño. [6]
