La epigenética del sueño es el campo de cómo la epigenética (características hereditarias que no implican cambios en la secuencia del ADN) afecta el sueño .
Las investigaciones en el campo de la epigenética han demostrado una y otra vez la importancia de diversas experiencias ambientales. Los cambios en el sueño pueden provocar cambios críticos en el epigenoma, mientras que los cambios en el epigenoma pueden, a su vez, tener una influencia crucial en las experiencias relacionadas con el sueño. Las experiencias tempranas de estrés en la vida pueden producir cambios permanentes en la cantidad de receptores de glucocorticoides y afectar el sueño. Además, la falta de sueño altera el epigenoma de los individuos mediante cambios en la metilación, las histonas y el ARN no codificante. El desarrollo de trastornos del sueño como el insomnio, la apnea del sueño y la narcolepsia puede verse muy afectado por los cambios epigenéticos. Además, se han descubierto varios métodos que pueden revertir, prevenir y tratar problemas relacionados con el sueño al provocar cambios epigenéticos.
La exposición al estrés, particularmente durante los primeros años de vida, tiene impactos significativos en la respuesta de un individuo a futuras experiencias de estrés. La investigación sobre los cambios epigenéticos causados por diferencias en la cantidad de tiempo que las ratas fueron criadas por sus madres es un ejemplo de estos impactos significativos. Al examinar el epigenoma de las crías de rata, se observa que se producen alteraciones en el epigenoma en el promotor del gen del receptor de glucocorticoides (GR) en el hipocampo. Esto sucede cuando la descendencia experimenta una cantidad significativa de lamidos y cuidados por parte de su madre a una edad temprana . [1] La descendencia que experimenta una cantidad significativa de lamido y aseo desarrolla diferencias en la metilación del ADN en comparación con la descendencia que recibe una cantidad insignificante de lamido y aseo. Los descendientes que no son criados adecuadamente por su madre se vuelven muy susceptibles a ambientes estresantes. Estas diferencias epigenéticas pueden observarse ya en la primera semana de vida y persisten hasta la edad adulta. [1] Sin embargo, la evidencia muestra que cuando los descendientes son criados de forma cruzada para recibir una buena cantidad de lamidos y cuidados, las diferencias epigenéticas se invierten, lo que respalda una relación causal entre el efecto materno y las respuestas epigenéticas al estrés en los descendientes. Esto propone que el epigenoma de la descendencia puede alterarse y establecerse a través de experiencias tempranas de la vida.
El efecto del estrés sobre el sueño se puede predecir mucho antes de que nazca el bebé. Se plantea la hipótesis de que el aumento de los niveles de cortisol en las madres reduce la cantidad de receptores de glucocorticoides (GR) en el hipocampo del bebé, lo que reduce la función fisiológica del circuito de retroalimentación negativa en el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). El eje HPA es importante para regular el ciclo de vigilia-sueño, pero también trabaja con otros factores que ayudan a modular el sueño. Cuando el circuito de retroalimentación negativa se interrumpe debido al estrés, el eje HPA en los recién nacidos se vuelve hiperactivo y la cantidad de cortisol en circulación aumenta. [2] Sin embargo, la hiperactividad del eje HPA y los niveles elevados de cortisol en el hipocampo pueden revertirse o reducirse a niveles normales después de la desmetilación del promotor GR del hipocampo, lo que proporciona evidencia adicional de la participación de mecanismos epigenéticos en las modificaciones del eje HPA.
Los glucocorticoides son una necesidad para la vida. Desempeñan un papel importante en la mayoría de las funciones fisiológicas que involucran el metabolismo, la presión arterial, la respiración, el sistema inmunológico y el comportamiento. Tanto el estrés agudo como el crónico pueden alterar la respuesta del eje HPA. Sin embargo, la etapa de la vida en la que un individuo se ve expuesto al estrés determinará la magnitud de las consecuencias que afrontará en el futuro. La exposición temprana al estrés durante el período crítico del desarrollo infantil puede provocar cambios permanentes en los sistemas de respuesta de los adultos.
La falta de sueño es un problema social importante. Se estima que alrededor del 35,2% de todos los adultos en EE. UU. duermen menos de 7 horas. [3] Las elecciones de estilo de vida, las condiciones de salud y el uso de estimulantes son ejemplos de algunas de las causas que subyacen a la falta de sueño en los seres humanos. Se sabe que la falta de sueño provoca cambios metabólicos, como la expresión alterada de genes y hormonas metabólicos. Estos cambios en la expresión conducen a un mayor riesgo de obesidad, enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y presión arterial alta. Estos impactos también se observan a nivel cognitivo, causando déficits en la plasticidad sináptica, disminución de la fuerza de las sinapsis, inhibición de la capacidad para formar y mantener recuerdos y cambios en el estado de ánimo. A largo plazo, estos cambios cognitivos pueden convertirse en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer . Los cambios epigenómicos, como los cambios en la metilación del ADN , las modificaciones de las histonas y los cambios en el ARN no codificante causados por la falta de sueño, pueden ser la causa de estas presentaciones fenotípicas. [4]
La metilación de CpG es la adición de un grupo metilo a un dinucleótido de citosina-guanina. Es la modificación epigenética más común y se correlaciona con una disminución de la expresión genética. Estudios anteriores han sugerido que la privación de sueño puede aumentar la metilación de CpG. Uno de esos estudios en ratones demostró que la privación de sueño aumenta la expresión genética de Dnmt3a1 y Dnmt3a2, que son genes que codifican enzimas que establecen y mantienen la metilación de CpG. Otro estudio encontró que una noche de privación de sueño provoca la hipermetilación de los genes del reloj circadiano: CLOCK y CRY1. [4] El reloj circadiano es un oscilador bioquímico en los organismos que está sincronizado con el ciclo de 24 horas de la rotación de la Tierra y se ha descubierto que afecta la expresión genética y el comportamiento. [5] Un estudio diferente demostró que el gen que codifica la enzima SCD1 estaba hipermetilado después de la privación del sueño; esta enzima es crucial en la desaturación de ácidos grasos, que participa en el metabolismo. La alteración de las vías metabólicas también puede afectar la memoria del hipocampo. [4] Un estudio de posiciones metiladas diferencialmente causadas por experimentar falta de sueño encontró que el 78% de las posiciones metiladas diferencialmente estaban hipometiladas, sin embargo, se observa que el efecto de la hipometilación en la transcripción depende de la ubicación del CpG. Es difícil concluir el efecto exacto sobre el nivel de expresión genética. [6]
Una modificación postraduccional que altera la conformación de las histonas es la acetilación de histonas, que es la transferencia de un resto acetilo de acetil-CoA a residuos de lisina. Esta modificación promueve el ensamblaje de factores de transcripción mediante el aflojamiento de la cromatina y la capacidad de los grupos acetilo para actuar como sitios de unión. La unión de factores de transcripción promueve la expresión genética. Alguna evidencia sugiere que la falta de sueño provoca una disminución en la acetilación de histonas. Los estudios en ratas privadas de sueño han encontrado una disminución de las histonas acetiladas en el promotor IV del BDNF, que es crucial para el aprendizaje y la memoria. Los modelos que alteran el ciclo sueño-vigilia en moscas y los modelos de enfermedades neurodegenerativas sugieren que la disminución de la acetilación de histonas está asociada con una disfunción neuronal. [4]
Los ARN y microARN largos no codificantes desempeñan funciones importantes en la mayoría de las vías biológicas. Las funciones de los LncRNA incluyen la regulación del empalme y la traducción y el reclutamiento de componentes epigenéticos y reguladores para apuntar a loci genómicos. El hecho de que exista una gran porción de ARN específico de tejido en el cerebro es evidencia de que los LncRNA podrían desempeñar un papel en la función neuronal. Los estudios en ratones privados de sueño observaron un impacto en los niveles de expresión de varios LncRNA, pero no se ha encontrado ninguna función para ellos. Los microARN desempeñan un papel en muchos procesos neurológicos, como la plasticidad sináptica. Varios estudios los han asociado con la expresión circadiana y el sueño. Algunos estudios han encontrado una expresión alterada de microARN después de la privación del sueño, como la expresión alterada de let-7b y miR-125a, pero la capacidad de sacar conclusiones concretas al respecto es limitada porque hay una gran cantidad de microARN y sus objetivos. [4]
Existen cambios epigenéticos que pueden contribuir al desarrollo de diversos trastornos del sueño.
La epigenética del insomnio tiene una amplia literatura. Hay argumentos de que el insomnio puede estar influenciado por fenómenos epigenéticos, y el insomnio tiene tanto mecanismos del sueño como interacciones genéticas-ambientales relacionadas con la respuesta al estrés que afectan la plasticidad del cerebro . [7] Ha habido una creciente evidencia del papel que tiene la heredabilidad en el desarrollo del insomnio, pero el factor principal que determina si una persona desarrolla insomnio es el estrés. El insomnio puede ser el resultado de un proceso de control epigenético de la mecánica del sueño y puede estar influenciado por cambios en la plasticidad cerebral causados por la exposición al estrés. [7] Ha habido un vínculo entre el desarrollo del insomnio y el reloj circadiano . Se cree que el sistema intrínseco de seguimiento del tiempo de los humanos, el reloj circadiano, puede verse afectado por cambios dinámicos en las transiciones de la cromatina . [8] Se ha descubierto que existen vínculos con los reguladores circadianos, la remodelación de las cromatinas y el metabolismo celular. [8] La proteína de interés se conoce como proteína del reloj central CLOCK, y esta proteína tiene propiedades enzimáticas HAT. La proteína del reloj central CLOCK permite acetilar la histona H3 y también permite acetilar su compañero de dimerización BMAL1 en K537. [9] Esta acetilación es importante para el funcionamiento del reloj circadiano. La actividad HDAC de la regulación de la enzima SIRT1 dependiente de NAD(+) también está relacionada con el reloj circadiano. Se cree que la enzima SIRT1 funciona como un reóstato enzimático de la función circadiana y lo hace enviando señales transducidas desde los metabolitos celulares al reloj circadiano. [9] Por lo tanto, se cree que en el núcleo de la maquinaria circadiana existe un método de remodelación de la cromatina responsable del insomnio.
La apnea del sueño es una afección que se encuentra comúnmente en la población general. Esta condición hace que un individuo detenga y reinicie la respiración en múltiples ocasiones mientras duerme. Esta condición impacta negativamente el bienestar del individuo porque puede impedir que el cuerpo reciba suficiente oxígeno. [10] La evidencia actual indica que las modificaciones de las histonas , los ARN no codificantes y la metilación del ADN son mecanismos epigenéticos implicados en la apnea del sueño. [11] Tener apnea obstructiva del sueño no tratada puede provocar déficits de desarrollo como deterioro cognitivo , trastorno de hiperactividad y bajo rendimiento en las tareas académicas. [11] Hay varias perturbaciones de la expresión genética mediadas por hipoxia que se atribuyen a comorbilidades de apnea obstructiva del sueño debido a mecanismos epigenéticos. [11] Sin embargo, son alteraciones epigenéticas hereditarias y reversibles que incluyen la metilación del ADN, modificaciones de histonas y la activación de ARN no codificantes cortos y largos que se sabe que son la respuesta que conduce a la hipoxia y la hipoxia crónica intermitente . [11] Hasta el momento, no se sabe mucho sobre las asociaciones entre la apnea obstructiva del sueño pediátrica y las alteraciones epigenéticas. [11]
Hay casos en los que una persona puede sentirse fatigada durante el día, provocando experiencias de somnolencia y momentos repentinos de irse a dormir. Estos momentos se caracterizan por ser un trastorno crónico del sueño conocido como narcolepsia. [12] Hay varios factores genéticos, como HLA-DQB*6:02, que se han identificado como posiblemente desempeñando un papel en el desarrollo de la narcolepsia. [13] Se ha descubierto que las posiciones metiladas diferencialmente asociadas a la narcolepsia mejor clasificadas son más comunes en las islas no CpG . [13] Se informó que los pacientes que experimentaron narcolepsia en el estudio tenían estos sitios hipometilados el 95% de las veces. [13] Se ha identificado un gen que puede contribuir al desarrollo de esta enfermedad conocido como gen CCR3 . [13] Parece que este gen muestra que tanto la metilación como el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) tenían una estrecha asociación con la narcolepsia. Este gen no es necesariamente la causa principal de esta enfermedad y la investigación sugiere que existen otros factores genéticos no identificados relacionados con la enfermedad. [13]
Tratamiento epigenético
El funcionamiento anormal de las vías dopaminérgicas se ha relacionado con diversos trastornos, incluido el trastorno de estrés postraumático. Se han realizado investigaciones para investigar un medio epigenético mediante el cual se puedan reducir varios síntomas del trastorno de estrés postraumático, incluidas las pesadillas lúcidas. Dado que la posesión de alelos como el alelo D2A1 que causa una función baja de la dopamina hace que un individuo sea susceptible al trastorno de estrés postraumático, el tratamiento de la modulación de las señales dopaminérgicas puede servir como una forma de disminuir las pesadillas lúcidas en personas que padecen trastorno de estrés postraumático. [14] Además, vale la pena considerar el papel fundamental que desempeña la dopamina en las señales sinápticas de las neuronas talámicas y neocorticales que causan las alucinaciones visuales y motoras en los sueños. En un estudio, el uso de KB200Z, un agonista de la dopamina, alivió los síntomas negativos de las pesadillas lúcidas en participantes con antecedentes de abuso, adicción y trastorno de estrés postraumático. [14] La alteración epigenética de la neuroplasticidad puede inhibirse significativamente al dirigirse a las vías de dopamina y a las deficiencias inducidas por traumas en la conectividad funcional . [14] El uso de neurotransmisores para aumentar la potenciación de las vías sinápticas específicamente en las células piramidales CA1 y CA3 es una forma prometedora de tratar las pesadillas.
La falta de sueño aumenta la expresión de HDAC2 , lo que a su vez conduce a una deficiencia significativa en la acetilación de histonas. [4] Esta disminución de la acetilación de histonas se ha relacionado con déficits de aprendizaje y memoria y anomalías en el reloj circadiano de los individuos. La tricostatina A ha demostrado ser beneficiosa en el tratamiento de la falta de sueño. [4] Dado que es un inhibidor de HDAC, se ha demostrado que la tricostatina A alivia específicamente la pérdida de memoria espacial ligada al hipocampo al atacar específicamente HDAC2. [4] Una disminución en HDAC2 funciona para revertir las deficiencias cognitivas asociadas con los cambios epigenéticos debidos a la privación crónica del sueño.
Además del uso de fármacos epigenéticos para tratar los efectos epigenéticos de los trastornos del sueño, también se han considerado cambios en el estilo de vida que pueden inducir cambios epigenéticos. En un estudio, se descubrió que los ratones que experimentaron fragmentación del sueño gestacional tenían una mala regulación de Foxo1 . [15] Foxo1 desempeña un papel fundamental en el seguimiento de la señalización de la insulina en el hígado. Se descubrió que se produjeron varias modificaciones de histonas y un aumento en la marca epigenética de 5-hidroxi-metil-CpG en Foxo1 en ratones que experimentaron fragmentación del sueño gestacional. Sin embargo, cuando los ratones participaron en ejercicio en sus primeros años de vida, estos efectos epigenéticos se revirtieron. La investigación sugiere que tomar medidas para revertir los cambios epigenéticos causados por la fragmentación del sueño gestacional disminuye la susceptibilidad de las personas a trastornos metabólicos como la diabetes y la preeclampsia .
Se necesita más investigación para identificar biomarcadores que permitan el diagnóstico y tratamiento de los trastornos del sueño. Surgen dificultades a la hora de desarrollar un tratamiento epigenético debido a la naturaleza altamente sensible del epigenoma en respuesta a las circunstancias de su entorno. [16] Por ejemplo, las regiones promotoras de SCN de ratones experimentaron cambios significativos de metilación en respuesta a ligeros cambios en la duración del día de los ratones. [16] Aunque esto apunta a que las alteraciones epigenéticas son una fuerza adaptativa para hacer frente a los cambios diarios en el sueño, presenta problemas en el tratamiento de los fenotipos conductuales de los trastornos del sueño que dependen de una regulación epigenética que se modifica fácil y rápidamente. [dieciséis]