La hemofilia ocupó un lugar destacado en la historia de la realeza europea en los siglos XIX y XX. La reina Victoria y su marido, el príncipe Alberto, del Reino Unido, a través de dos de sus cinco hijas, la princesa Alicia y la princesa Beatriz , transmitieron la mutación a varias casas reales de todo el continente, incluidas las familias reales de España , Alemania y Rusia . El hijo menor de Victoria, el príncipe Leopoldo, duque de Albany , también tenía la enfermedad, aunque ninguno de sus tres hijos mayores la tenía. Las pruebas realizadas a los restos de la familia imperial Romanov muestran que la forma específica de hemofilia transmitida por la reina Victoria era probablemente la relativamente rara hemofilia B. [ 1] La presencia de la hemofilia B dentro de las familias reales europeas era bien conocida, y la afección alguna vez se conoció popularmente como "la enfermedad real".
El trastorno hemorrágico ligado al sexo del cromosoma X se manifiesta casi exclusivamente en varones, aunque la mutación genética que causa el trastorno se encuentra en el cromosoma X y puede ser heredada de la madre a los hijos varones o de la madre o el padre a las hijas. Esto se debe a que el rasgo es recesivo , lo que significa que solo se necesita una copia que funcione correctamente del gen del factor de coagulación sanguínea para una coagulación normal. Las mujeres tienen dos cromosomas X y, por lo tanto, copias redundantes del gen del factor de coagulación sanguínea ubicado en ellos. Una mujer que hereda una copia mutada en un cromosoma X también ha heredado un segundo cromosoma X del otro progenitor que es probable que tenga una copia no mutada del gen, capaz de dirigir la coagulación adecuada. Una mujer de este tipo, con coagulación normal pero que posee una sola copia mutada del gen, se llama portadora . Los hombres poseen solo un cromosoma X, heredado de su madre, habiendo recibido un cromosoma Y de su padre en lugar de un segundo X. Si su único cromosoma X contiene la mutación de la hemofilia, no poseen una segunda copia para proporcionar una función normal, como en las mujeres portadoras. Cada hijo de un portador tendrá un 50% de posibilidades de heredar la mutación de su madre, de ser hemofílico (hijos) o portador (hijas). La hija de un hombre hemofílico siempre heredará su mutación, mientras que un hijo no puede heredarla nunca. Una mujer se verá afectada de hemofilia sólo en la rara circunstancia de que herede cromosomas X mutados tanto de un padre hemofílico como de una madre portadora o hemofílica. No se conoce ningún caso de herencia doble de este tipo entre los descendientes de la reina Victoria.
Aunque la hemofilia de un individuo puede rastrearse generalmente en la ascendencia, en aproximadamente el 30% de los casos no hay antecedentes familiares del trastorno, y se especula que la condición es el resultado de una mutación espontánea en un antepasado. [2] La de Victoria parece haber sido una mutación espontánea o de novo , muy probablemente heredada de uno de sus padres, y generalmente se la considera la fuente de la enfermedad en los casos modernos de hemofilia entre sus descendientes. No se sabía que la madre de la reina Victoria, Victoria, duquesa de Kent , tuviera antecedentes familiares de la enfermedad, aunque es posible que fuera portadora, pero entre sus 3 hijos solo Victoria recibió la copia mutada. El padre de la reina Victoria, el príncipe Eduardo, duque de Kent , no era hemofílico, pero la mutación puede haber surgido como una mutación de la línea germinal dentro de él. Se sabe que la tasa de mutación espontánea aumenta con la edad paterna (y es más alta en los padres que en las madres a todas las edades); el padre de Victoria tenía 51 años cuando ella nació. La probabilidad de que la madre de Victoria haya tenido un amante con hemofilia es minúscula, dada la baja esperanza de vida de los hemofílicos de principios del siglo XIX.
La hija mayor de la reina Victoria, Victoria, princesa real , aparentemente escapó del gen de la hemofilia, ya que no apareció en ninguno de sus descendientes matrilineales. El quinto hijo de Victoria, la princesa Helena , puede o no haber sido portadora; dos hijos sanos sobrevivieron hasta la edad adulta, pero uno de ellos murió en la infancia, otro nació muerto y sus dos hijas no tuvieron descendencia. El sexto hijo de Victoria, la princesa Luisa , murió sin descendencia. Los hijos de la reina Victoria , Eduardo VII , Alfredo, duque de Sajonia-Coburgo y Gotha , y el príncipe Arturo, duque de Connaught y Strathearn , no eran hemofílicos; sin embargo, sus hijas Alicia y Beatriz fueron portadoras confirmadas del gen, y el hijo de Victoria, Leopoldo, tenía hemofilia, lo que convirtió a su hija, la princesa Alicia, condesa de Athlone, también en portadora.
Alice (1843-1878), tercera hija de Victoria y esposa del futuro Gran Duque Luis IV de Hesse y del Rin (1837-1892), lo transmitió a al menos tres de sus hijos: Irene, Friedrich y Alix.
Leopold (1853-1884), octavo hijo de Victoria, fue el primer miembro de la familia en manifestar hemofilia; murió a los 30 años por una hemorragia después de una pequeña caída, [5] sólo dos años después de casarse con la princesa Helena de Waldeck y Pyrmont (1861-1922).
Le transmitió el gen a su única hija:
El hijo menor de Alice, el príncipe Maurice de Teck , murió en la infancia, por lo que no se sabe si era portador del gen. Su hija, Lady May Abel Smith (1906-1994), nieta de Leopold, tiene descendientes vivos, de los cuales no se sabe que padezcan o transmitan la hemofilia.
El hijo póstumo de Leopold, Charles Edward (1884-1954), no se vio afectado, ya que un padre no puede transmitir el gen a un hijo.
Beatriz (1857-1944), novena y última hija de Victoria, y esposa del príncipe Enrique de Battenberg (1858-1896), lo transmitió a al menos dos, si no tres, de sus cuatro hijos:
No se sabe que ningún miembro vivo de las dinastías reinantes actuales o pasadas de Europa presente síntomas de hemofilia o que sea portador del gen que la provoca. El último descendiente de Victoria conocido que padecía la enfermedad fue el infante Gonzalo, nacido en 1914, aunque desde 1914 han nacido cientos de descendientes de la reina Victoria (incluidos varones descendientes solo de mujeres). Sin embargo, como el gen de la hemofilia suele permanecer oculto en las mujeres, que solo lo heredan de uno de los padres, y las descendientes femeninas de Victoria han dejado muchos descendientes en familias reales y nobles, sigue habiendo una pequeña posibilidad de que la enfermedad pueda aparecer de nuevo, especialmente entre los descendientes españoles de la princesa Beatriz por línea femenina. [ ¿Por qué? ]
La reina Victoria murió en 1901 y sobrevivió a su hijo menor y a un nieto, ambos con la enfermedad. El gen puede transmitirse a la línea femenina sin que nazca un hijo hemofílico, pero a medida que la línea familiar continúa y no nacen hijos hemofílicos, se vuelve menos probable que un antepasado determinado tuviera el gen y lo transmitiera a través de la línea femenina.
Debido a que el último descendiente conocido de la reina Victoria con hemofilia murió unos meses antes del final de la Segunda Guerra Mundial, en 1945, el tipo exacto de hemofilia encontrado en esta familia permaneció desconocido hasta 2009. Utilizando el análisis genético de los restos de la dinastía asesinada Romanov, y específicamente del Tsarevich Alexei, Rogaev et al. pudieron determinar que la "Enfermedad Real" es en realidad hemofilia B. Específicamente, encontraron un cambio de un solo nucleótido en el gen del Factor de coagulación IX que causa un empalme incorrecto del ARN y produce una proteína truncada y no funcional. [6]