La trombocitopenia inducida por heparina ( TIH ) es el desarrollo de trombocitopenia (un recuento bajo de plaquetas ), debido a la administración de varias formas de heparina , un anticoagulante . La TIH predispone a la trombosis (la formación anormal de coágulos de sangre dentro de un vaso sanguíneo ). Cuando se identifica la trombosis, la afección se denomina trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina ( TIAH ). La TIH es causada por la formación de anticuerpos anormales que activan las plaquetas, que liberan micropartículas que activan la trombina , lo que conduce a la trombosis. Si alguien que recibe heparina desarrolla una trombosis nueva o que empeora, o si el recuento de plaquetas disminuye, la TIH se puede confirmar con análisis de sangre específicos . [1]
El tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina requiere la suspensión del tratamiento con heparina, así como la protección contra la trombosis y la elección de un agente que no reduzca aún más el recuento de plaquetas. Existen varias alternativas para este fin; las principales utilizadas son danaparoide , fondaparinux , argatrobán y bivalirudina . [2] [3]
Si bien la heparina purificada se utilizó por primera vez en humanos en la década de 1930, la HIT no se informó hasta la década de 1960. [4]
La heparina se puede utilizar tanto para la prevención como para el tratamiento de la trombosis. Existe en dos formas principales: una forma "no fraccionada" que se puede inyectar debajo de la piel (vía subcutánea) o mediante una infusión intravenosa , y una forma de "bajo peso molecular" que generalmente se administra por vía subcutánea. Las heparinas de bajo peso molecular que se utilizan comúnmente son la enoxaparina , la dalteparina , la nadroparina y la tinzaparina . [5] [6]
En la trombocitopenia hepatocelular (TIH), el recuento de plaquetas en la sangre desciende por debajo del rango normal, una afección llamada trombocitopenia . Sin embargo, por lo general no es lo suficientemente bajo como para provocar un mayor riesgo de sangrado. Por lo tanto, la mayoría de las personas con TIH no experimentan ningún síntoma. Por lo general, el recuento de plaquetas desciende entre 5 y 14 días después de la primera administración de heparina; si alguien ha recibido heparina en los tres meses anteriores, la caída del recuento de plaquetas puede ocurrir antes, a veces en el plazo de un día. [1]
El síntoma más común de la trombosis venosa hemorrágica es el agrandamiento o extensión de un coágulo sanguíneo previamente diagnosticado, o el desarrollo de un nuevo coágulo sanguíneo en otra parte del cuerpo. Esto puede tomar la forma de coágulos en las arterias o venas , causando trombosis arterial o venosa, respectivamente. Ejemplos de trombosis arterial son el accidente cerebrovascular , el infarto de miocardio ("ataque cardíaco") y la isquemia aguda de la pierna . La trombosis venosa puede ocurrir en la pierna o el brazo en forma de trombosis venosa profunda (TVP) y en el pulmón en forma de embolia pulmonar (EP); esta última generalmente se origina en la pierna, pero migra al pulmón. [1] [7]
En aquellos pacientes que reciben heparina a través de una infusión intravenosa, puede presentarse un complejo de síntomas ("reacción sistémica") cuando se inicia la infusión. Estos incluyen fiebre , escalofríos , presión arterial alta , frecuencia cardíaca rápida , dificultad para respirar y dolor en el pecho . Esto sucede en aproximadamente una cuarta parte de las personas con HIT. Otros pueden desarrollar una erupción cutánea que consiste en manchas rojas . [1] [7]
La administración de heparina puede provocar el desarrollo de anticuerpos HIT, lo que sugiere que la heparina puede actuar como un hapteno , por lo que puede ser el objetivo del sistema inmunológico . En HIT, el sistema inmunológico forma anticuerpos contra la heparina cuando se une a una proteína llamada factor plaquetario 4 (PF4). Estos anticuerpos suelen ser de la clase IgG y su desarrollo suele tardar unos cinco días. Sin embargo, quienes han estado expuestos a la heparina en los últimos meses todavía pueden tener IgG circulante, ya que los anticuerpos de tipo IgG generalmente continúan produciéndose incluso cuando se ha eliminado su precipitante. Esto es similar a la inmunidad contra ciertos microorganismos, con la diferencia de que el anticuerpo HIT no persiste más de tres meses. [1] [7] Se han encontrado anticuerpos HIT en personas con trombocitopenia y trombosis que no habían tenido exposición previa a la heparina, pero la mayoría se encuentran en personas que están recibiendo heparina. [8]
Los anticuerpos IgG forman un complejo con la heparina y el PF4 en el torrente sanguíneo. La cola del anticuerpo se une al receptor FcγIIa , una proteína en la superficie de la plaqueta. Esto da como resultado la activación plaquetaria y la formación de micropartículas plaquetarias, que inician la formación de coágulos sanguíneos; el recuento de plaquetas disminuye como resultado, lo que conduce a la trombocitopenia. [1] [7] Además, el sistema reticuloendotelial (principalmente el bazo) elimina las plaquetas recubiertas de anticuerpos, lo que contribuye aún más a la trombocitopenia.
La formación de anticuerpos anti-heparina PF4 es común en personas que reciben heparina, pero sólo una proporción de ellas desarrolla trombocitopenia o trombosis. [1] Esto se ha denominado "fenómeno del iceberg". [4]
Se puede sospechar de HIT si los análisis de sangre muestran un descenso del recuento de plaquetas en una persona que recibe heparina, incluso si ya se ha interrumpido el tratamiento con heparina. Las pautas profesionales recomiendan que las personas que reciben heparina se realicen un hemograma completo (que incluye un recuento de plaquetas) de forma regular mientras reciben heparina . [5] [9]
Sin embargo, no todas las personas con un recuento de plaquetas en descenso mientras reciben heparina resultan tener HIT. El momento, la gravedad de la trombocitopenia, la aparición de una nueva trombosis y la presencia de explicaciones alternativas, todos determinan la probabilidad de que haya HIT. Una puntuación utilizada comúnmente para predecir la probabilidad de HIT es la puntuación de "4 Ts" introducida en 2003. [10] Se genera una puntuación de 0 a 8 puntos; si la puntuación es de 0 a 3, la HIT es poco probable. Una puntuación de 4 a 5 indica una probabilidad intermedia, mientras que una puntuación de 6 a 8 la hace muy probable. Es posible que aquellos con una puntuación alta deban ser tratados con un fármaco alternativo, mientras se realizan pruebas más sensibles y específicas para HIT, mientras que aquellos con una puntuación baja pueden seguir recibiendo heparina de forma segura, ya que la probabilidad de que tengan HIT es extremadamente baja. [1] [7] [11] En un análisis de la confiabilidad de la puntuación 4T, una puntuación baja tuvo un valor predictivo negativo de 0,998, mientras que una puntuación intermedia tuvo un valor predictivo positivo de 0,14 y una puntuación alta un valor predictivo positivo de 0,64; por lo tanto, las puntuaciones intermedias y altas justifican una mayor investigación. [12]
La primera prueba de detección en una persona sospechosa de tener HIT está dirigida a detectar anticuerpos contra los complejos de heparina-PF4. Esto puede hacerse con una prueba de laboratorio del tipo de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas . Esta prueba ELISA, sin embargo, detecta todos los anticuerpos circulantes que se unen a los complejos de heparina-PF4, y también puede identificar falsamente anticuerpos que no causan HIT. Por lo tanto, aquellos con un ELISA positivo se someten a pruebas adicionales con un ensayo funcional. Esta prueba utiliza plaquetas y suero del paciente; las plaquetas se lavan y se mezclan con suero y heparina. Luego, la muestra se analiza para detectar la liberación de serotonina , un marcador de activación plaquetaria. Si este ensayo de liberación de serotonina (SRA) muestra una alta liberación de serotonina, se confirma el diagnóstico de HIT. La prueba SRA es difícil de realizar y generalmente solo se realiza en laboratorios regionales. [1] [7]
Si a alguien se le ha diagnosticado HIT, algunos recomiendan una ecografía Doppler de rutina de las venas de las piernas para identificar trombosis venosas profundas, ya que esto es muy común en HIT. [7] [11]
Dado que la HIT predispone fuertemente a nuevos episodios de trombosis, simplemente suspender la administración de heparina es insuficiente. Generalmente, se necesita un anticoagulante alternativo para suprimir la tendencia trombótica mientras se detiene la generación de anticuerpos y se recupera el recuento de plaquetas. Para complicar las cosas, el otro anticoagulante más comúnmente usado, la warfarina , no debe usarse en HIT hasta que el recuento de plaquetas sea al menos de 150 × 10 9 /L porque existe un riesgo muy alto de necrosis por warfarina en personas con HIT que tienen recuentos bajos de plaquetas. La necrosis por warfarina es el desarrollo de gangrena cutánea en aquellos que reciben warfarina o un inhibidor similar de la vitamina K. Si el paciente estaba recibiendo warfarina en el momento en que se diagnostica HIT, la actividad de la warfarina se revierte con vitamina K. [ 1] [9] Se desaconseja la transfusión de plaquetas, ya que un riesgo teórico indica que esto puede empeorar el riesgo de trombosis; El recuento de plaquetas rara vez es lo suficientemente bajo como para ser la causa principal de una hemorragia significativa. [9]
Se utilizan diversos agentes no heparínicos como alternativas a la terapia con heparina para proporcionar anticoagulación en pacientes con HIT fuertemente sospechada o confirmada: danaparoid , fondaparinux , bivalirudina y argatrobán . [2] [3] No todos los agentes están disponibles en todos los países y no todos están aprobados para este uso específico. Por ejemplo, el argatrobán se autorizó recientemente en el Reino Unido y el danaparoid no está disponible en los Estados Unidos. [8] El fondaparinux, un inhibidor del factor Xa, se usa comúnmente fuera de etiqueta para el tratamiento de HIT en los Estados Unidos. [ cita requerida ]
Según una revisión sistemática , las personas con HIT tratadas con lepirudina mostraron una reducción relativa del riesgo de resultados clínicos (muerte, amputación, etc.) de 0,52 y 0,42 en comparación con los controles de pacientes. Además, las personas tratadas con argatrobán para HIT mostraron una reducción relativa del riesgo de los resultados clínicos anteriores de 0,20 y 0,18. [13] La producción de lepirudina se detuvo el 31 de mayo de 2012. [14]
Hasta un 8% de los pacientes que reciben heparina corren el riesgo de desarrollar anticuerpos contra HIT, pero solo entre un 1 y un 5% de los que reciben heparina progresarán a desarrollar HIT con trombocitopenia y, posteriormente, un tercio de ellos pueden desarrollar trombosis arterial o venosa. [1] Después de la cirugía vascular, el 34% de los pacientes que recibieron heparina desarrollaron anticuerpos contra HIT sin síntomas clínicos. [15] Se desconoce el número exacto de casos de HIT en la población general. Lo que se sabe es que las mujeres que reciben heparina después de un procedimiento quirúrgico reciente, en particular una cirugía cardiotorácica , tienen un mayor riesgo, mientras que el riesgo es muy bajo en las mujeres justo antes y después de dar a luz. Algunos estudios han demostrado que la HIT es menos común en las que reciben heparina de bajo peso molecular. [7]
Si bien la heparina se introdujo para uso clínico a fines de la década de 1930, no se describió una nueva trombosis en personas tratadas con heparina hasta 1957, cuando los cirujanos vasculares informaron la asociación. [4] [16] El hecho de que este fenómeno ocurriera junto con la trombocitopenia se informó en 1969; [17] antes de esta fecha, no se realizaban recuentos de plaquetas de forma rutinaria. [4] Un informe de 1973 estableció la HIT como diagnóstico, además de sugerir que sus características eran el resultado de un proceso inmunológico. [4] [18]
Inicialmente, existían varias teorías sobre la causa exacta de la disminución de plaquetas en la trombocitopenia inducida por heparina. Poco a poco, se fueron acumulando pruebas sobre el mecanismo subyacente exacto. [4] En 1984-1986, John G. Kelton y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad McMaster desarrollaron las pruebas de laboratorio que se podían utilizar para confirmar o descartar la trombocitopenia inducida por heparina. [4] [19]
El tratamiento se limitó inicialmente a la aspirina y la warfarina, pero en la década de 1990 se introdujeron varios agentes que podían proporcionar anticoagulación sin riesgo de trombocitopenia inducida por heparina recurrente. [4] La terminología antigua distingue entre dos formas de trombocitopenia inducida por heparina: tipo 1 (disminución leve, no mediada por el sistema inmunitario y autolimitada del recuento de plaquetas) y tipo 2, la forma descrita anteriormente. Actualmente, el término trombocitopenia inducida por heparina se utiliza sin un modificador para describir la forma grave mediada por el sistema inmunitario. [4]
En 2021 se describió una afección similar a la trombocitopenia inducida por heparina, pero sin exposición a la heparina, para explicar los eventos embólicos y trombóticos inusuales posteriores a la vacunación con la vacuna Oxford-AstraZeneca contra la COVID-19 . [20] [21] [22] Se trata de un evento adverso poco frecuente (entre 1:1 millón y 1:100 000) que resulta de las vacunas contra la COVID-19 (en particular, las vacunas de vector adenoviral). También se conoce como síndrome de trombosis con trombocitopenia o STT. [23]