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neutrófilo

Los neutrófilos (también conocidos como neutrocitos , heterófilos o leucocitos polimorfonucleares ) son un tipo de glóbulo blanco . Más específicamente, forman el tipo de granulocitos más abundante y constituyen entre el 40% y el 70% de todos los glóbulos blancos humanos. [1] Forman una parte esencial del sistema inmunológico innato , y sus funciones varían en diferentes animales. [2]

Se forman a partir de células madre en la médula ósea y se diferencian en subpoblaciones de asesinos de neutrófilos y portadores de neutrófilos. Son de vida corta (entre 5 y 135 horas, ver § Duración de la vida) y muy móviles, ya que pueden ingresar a partes del tejido donde otras células/moléculas no pueden. Los neutrófilos se pueden subdividir en neutrófilos segmentados y neutrófilos en bandas (o bandas ). Forman parte de la familia de las células polimorfonucleares (PMN) junto con los basófilos y los eosinófilos . [3] [4] [5]

El nombre neutrófilo deriva de las características de tinción de las preparaciones histológicas o citológicas de hematoxilina y eosina ( H&E ) . Mientras que los glóbulos blancos basófilos se tiñen de azul oscuro y los glóbulos blancos eosinófilos se tiñen de rojo brillante, los neutrófilos se tiñen de un rosa neutro. Normalmente, los neutrófilos contienen un núcleo dividido en 2 a 5 lóbulos. [6]

Los neutrófilos son un tipo de fagocitos y normalmente se encuentran en el torrente sanguíneo . Durante la fase inicial ( aguda ) de la inflamación , particularmente como resultado de una infección bacteriana , exposición ambiental [7] y algunos cánceres, [8] [9] los neutrófilos son uno de los primeros respondedores de las células inflamatorias en migrar hacia el sitio de la inflamación. inflamación. Migran a través de los vasos sanguíneos y luego a través del espacio intersticial, siguiendo señales químicas como la interleucina-8 (IL-8), C5a , fMLP , leucotrieno B4 y peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) [10] en un proceso llamado quimiotaxis. . Son las células predominantes en el pus , lo que explica su apariencia blanquecina/amarillenta. [11]

Los neutrófilos son reclutados en el sitio de la lesión minutos después del traumatismo y son el sello distintivo de la inflamación aguda; [12] sin embargo, debido a que algunos patógenos no son digeribles, es posible que no puedan resolver ciertas infecciones sin la ayuda de otros tipos de células inmunes.

Estructura

Los granulocitos neutrófilos migran desde los vasos sanguíneos a la matriz, secretando enzimas proteolíticas para disolver las conexiones intercelulares (mejorando su movilidad) y envolver a las bacterias mediante fagocitosis.
Neutrófilo hipersegmentado

Cuando se adhieren a una superficie, los granulocitos neutrófilos tienen un diámetro promedio de 12 a 15  micrómetros (μm) en frotis de sangre periférica . En suspensión, los neutrófilos humanos tienen un diámetro medio de 8,85 µm. [13]

Junto con los eosinófilos y los basófilos , forman la clase de células polimorfonucleares , llamadas así por la forma multilobulada del núcleo (en comparación con los linfocitos y monocitos , los otros tipos de glóbulos blancos). El núcleo tiene una apariencia lobulada característica, estando los lóbulos separados conectados por cromatina . El nucléolo desaparece a medida que madura el neutrófilo, algo que ocurre sólo en unos pocos otros tipos de células nucleadas. [14] : 168  Hasta el 17% de los núcleos de neutrófilos humanos femeninos tienen un apéndice en forma de muslo que contiene el cromosoma X inactivado . [15] En el citoplasma, el aparato de Golgi es pequeño, las mitocondrias y los ribosomas son escasos y el retículo endoplasmático rugoso está ausente. [14] : 170  El citoplasma también contiene alrededor de 200 gránulos, de los cuales un tercio son azurófilos . [14] : 170 

Los neutrófilos mostrarán una segmentación creciente (muchos segmentos del núcleo) a medida que maduran. Un neutrófilo normal debe tener de 3 a 5 segmentos. La hipersegmentación no es normal, pero ocurre en algunos trastornos, en particular la deficiencia de vitamina B12 . Esto se observa en una revisión manual del frotis de sangre y es positivo cuando la mayoría o todos los neutrófilos tienen 5 o más segmentos.

Rangos de referencia para análisis de sangre de glóbulos blancos, que comparan la cantidad de neutrófilos (que se muestran en rosa) con la de otras células

Los neutrófilos son los glóbulos blancos más abundantes en los seres humanos ( se producen aproximadamente 10 11 diariamente); representan aproximadamente del 50 al 70% de todos los glóbulos blancos (leucocitos). El rango normal declarado para los recuentos sanguíneos humanos varía según el laboratorio, pero un recuento de neutrófilos de 2,5 a 7,5 × 10 9 /L es un rango normal estándar. Las personas de ascendencia africana y del Medio Oriente pueden tener recuentos más bajos, que siguen siendo normales. [16] Un informe puede dividir los neutrófilos en neutrófilos segmentados y en bandas .

Cuando circulan en el torrente sanguíneo y están inactivados, los neutrófilos son esféricos. Una vez activados, cambian de forma y se vuelven más amorfos o parecidos a una ameba y pueden extender seudópodos mientras buscan antígenos . [17]

En 1973, Sánchez et al. descubrieron que la capacidad de los neutrófilos para fagocitar bacterias se reduce cuando se ingieren azúcares simples como la glucosa, la fructosa, así como la sacarosa, la miel y el jugo de naranja, mientras que la ingestión de almidones no tiene ningún efecto. El ayuno, por otro lado, fortaleció la capacidad fagocítica de los neutrófilos para fagocitar bacterias. Se concluyó que la ingestión de azúcares alteraba la función, y no el número, de los fagocitos en las bacterias fagocitadoras. [18] En 2007, investigadores del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica descubrieron que, dada una selección de azúcares en las superficies microbianas, los neutrófilos reaccionaban preferentemente a algunos tipos de azúcares. Los neutrófilos preferentemente engulleron y mataron a los objetivos de beta-1,6-glucano en comparación con los objetivos de beta-1,3-glucano. [19] [20]

Desarrollo

Esperanza de vida

HSC= célula madre hematopoyética , Progenitor= célula progenitora , L-blast= linfoblasto , linfocito , Mo-blast= monoblasto , monocito , mieloblasto , Pro-M= promielocito , mielocito , Meta-M= metamielocito , neutrófilo, eosinófilo , basófilo, Pro -E=proeritroblasto, Baso-E=eritroblasto basófilo, poli-e= eritroblasto policromático , orto-E=eritroblasto ortocromático, eritrocito , promegacariocito , megacariocito , plaqueta

Diferentes enfoques han informado que la vida útil promedio de los neutrófilos humanos inactivados en la circulación es de entre 5 y 135 horas (5 días y 15 horas). [21] [22]

Tras la activación, se marginan (se posicionan adyacentes al endotelio del vaso sanguíneo) y se someten a una captura dependiente de selectina seguida de una adhesión dependiente de integrina en la mayoría de los casos, después de lo cual migran a los tejidos, donde sobreviven durante 1 a 2 días. [23] También se ha demostrado que los neutrófilos se liberan en la sangre desde una reserva esplénica después de un infarto de miocardio . [24]

Los neutrófilos son mucho más numerosos que los fagocitos monocitos / macrófagos de vida más larga . Es probable que un patógeno (microorganismo o virus que causa enfermedades) encuentre primero un neutrófilo. Algunos expertos plantean la hipótesis de que la corta vida útil de los neutrófilos es una adaptación evolutiva . La corta vida útil de los neutrófilos minimiza la propagación de aquellos patógenos que parasitan a los fagocitos (por ejemplo, Leishmania [25] ) porque cuanto más tiempo pasan dichos parásitos fuera de una célula huésped , es más probable que sean destruidos por algún componente de las defensas del cuerpo. Además, debido a que los productos antimicrobianos de neutrófilos también pueden dañar los tejidos del huésped , su corta vida limita el daño al huésped durante la inflamación . [23]

Los neutrófilos se eliminarán después de la fagocitosis de los patógenos por parte de los macrófagos. En este proceso participan PECAM-1 y fosfatidilserina en la superficie celular.

Función

quimiotaxis

Los neutrófilos se someten a un proceso llamado quimiotaxis mediante movimiento ameboide , que les permite migrar hacia sitios de infección o inflamación. Los receptores de la superficie celular permiten a los neutrófilos detectar gradientes químicos de moléculas como la interleucina-8 (IL-8), el interferón gamma (IFN-γ), C3a, C5a y el leucotrieno B4 , que estas células utilizan para dirigir el camino de su migración.

Los neutrófilos tienen una variedad de receptores específicos, incluidos los del complemento , citocinas como las interleucinas y el IFN-γ, quimiocinas , lectinas y otras proteínas. También expresan receptores para detectar y adherirse al endotelio y receptores Fc para opsonina . [26]

En los leucocitos que responden a un quimioatrayente , la polaridad celular está regulada por las actividades de las pequeñas Rho guanosina trifosfatasas ( Rho GTPasas ) y las fosfoinositida 3-quinasas ( PI3K ). En los neutrófilos, los productos lipídicos de las PI3K regulan la activación de las GTPasas Rac1, Rac2 hematopoyética y RhoG de la familia Rho y son necesarios para la motilidad celular . Las Rac-GTPasas regulan la dinámica del citoesqueleto y facilitan la adhesión, migración y propagación de los neutrófilos. [27] Se acumulan asimétricamente con respecto a la membrana plasmática en el borde anterior de las células polarizadas. Al regular espacialmente las Rho GTPasas y organizar la vanguardia de la célula, las PI3K y sus productos lipídicos podrían desempeñar funciones fundamentales en el establecimiento de la polaridad de los leucocitos, como moléculas de brújula que le indican a la célula hacia dónde moverse.

Se ha demostrado en ratones que, en determinadas condiciones, los neutrófilos tienen un tipo específico de comportamiento de migración denominado enjambre de neutrófilos durante el cual migran de forma muy coordinada y se acumulan y agrupan en sitios de inflamación. [28]

Función antimicrobiana

Al ser muy móviles , los neutrófilos se congregan rápidamente en un foco de infección , atraídos por las citocinas expresadas por el endotelio activado , los mastocitos y los macrófagos . Los neutrófilos expresan [29] y liberan citocinas, que a su vez amplifican las reacciones inflamatorias de varios otros tipos de células.

Además de reclutar y activar otras células del sistema inmunológico, los neutrófilos desempeñan un papel clave en la primera línea de defensa contra patógenos invasores. Los neutrófilos tienen tres métodos para atacar directamente a los microorganismos: fagocitosis (ingestión), desgranulación (liberación de antimicrobianos solubles) y generación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). [30]

fagocitosis

Bacterias con forma de bastón largo, una de las cuales ha sido parcialmente engullida por un glóbulo blanco más grande con forma de gota. La forma de la célula está distorsionada por la bacteria no digerida que se encuentra en su interior.
Micrografía electrónica de barrido de un neutrófilo (amarillo) fagocitando bacilos del ántrax (naranja). La barra de escala es de 5 μm.

Los neutrófilos son fagocitos , capaces de ingerir microorganismos o partículas. Para que los objetivos sean reconocidos, deben estar recubiertos de opsoninas  , un proceso conocido como opsonización de anticuerpos . [17] Pueden internalizar y matar muchos microbios , cada evento fagocítico resulta en la formación de un fagosoma en el que se secretan especies reactivas de oxígeno y enzimas hidrolíticas. El consumo de oxígeno durante la generación de especies reactivas de oxígeno se ha denominado " explosión respiratoria ", aunque no está relacionado con la respiración o la producción de energía.

El estallido respiratorio implica la activación de la enzima NADPH oxidasa , que produce grandes cantidades de superóxido , una especie reactiva de oxígeno. El superóxido se descompone espontáneamente o se descompone mediante enzimas conocidas como superóxido dismutasas (Cu/ZnSOD y MnSOD) en peróxido de hidrógeno, que luego se convierte en ácido hipocloroso (HClO) mediante la enzima hemo verde mieloperoxidasa . Se cree que las propiedades bactericidas del HClO son suficientes para matar las bacterias fagocitadas por los neutrófilos, pero este puede ser un paso necesario para la activación de las proteasas. [31]

Aunque los neutrófilos pueden matar muchos microbios, la interacción de los neutrófilos con los microbios y las moléculas producidas por los microbios a menudo altera el recambio de neutrófilos. La capacidad de los microbios para alterar el destino de los neutrófilos es muy variada, puede ser específica de cada microbio y varía desde prolongar la vida útil de los neutrófilos hasta provocar una rápida lisis de los neutrófilos después de la fagocitosis. Se ha informado que Chlamydia pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae retrasan la apoptosis de los neutrófilos . [32] [33] [34] Por lo tanto, algunas bacterias, y aquellas que son predominantemente patógenos intracelulares, pueden extender la vida útil de los neutrófilos al alterar el proceso normal de apoptosis espontánea y/o PICD (muerte celular inducida por fagocitosis). En el otro extremo del espectro, algunos patógenos como Streptococcus pyogenes son capaces de alterar el destino de los neutrófilos después de la fagocitosis al promover una rápida lisis celular y/o acelerar la apoptosis hasta el punto de necrosis secundaria. [35] [36]

degranulación

Los neutrófilos también liberan una variedad de proteínas en tres tipos de gránulos mediante un proceso llamado degranulación . El contenido de estos gránulos tiene propiedades antimicrobianas y ayuda a combatir las infecciones. Las células brillantes son neutrófilos de leucocitos polimorfonucleares con gránulos. [37]

Trampas extracelulares de neutrófilos

En 2004, Brinkmann y sus colegas describieron una sorprendente observación de que la activación de los neutrófilos provoca la liberación de estructuras de ADN en forma de red; esto representa un tercer mecanismo para matar bacterias. [39] Estas trampas extracelulares de neutrófilos (NET) comprenden una red de fibras compuestas de cromatina y serina proteasas [40] que atrapan y matan a los microbios extracelulares. Se sugiere que los NET proporcionan una alta concentración local de componentes antimicrobianos y se unen, desarman y matan a los microbios independientemente de la absorción fagocítica. Además de sus posibles propiedades antimicrobianas, los NET pueden servir como una barrera física que previene una mayor propagación de patógenos. La captura de bacterias puede ser una función particularmente importante para los NET en la sepsis , donde los NET se forman dentro de los vasos sanguíneos. [41] Finalmente, se ha demostrado que la formación de NET aumenta la actividad bactericida de los macrófagos durante la infección. [42] [43] Recientemente, se ha demostrado que los NET desempeñan un papel en las enfermedades inflamatorias, ya que se pueden detectar en la preeclampsia , un trastorno inflamatorio relacionado con el embarazo en el que se sabe que los neutrófilos están activados. [44] La formación de NET de neutrófilos también puede afectar la enfermedad cardiovascular , ya que los NET pueden influir en la formación de trombos en las arterias coronarias . [45] [46] Ahora se sabe que los NET exhiben efectos protrombóticos tanto in vitro [47] como in vivo . [48] ​​[49] Más recientemente, en 2020, los NET estuvieron implicados en la formación de coágulos sanguíneos en casos de COVID-19 grave . [50]

Neutrófilos asociados a tumores

Los TAN pueden exhibir una tasa de acidificación extracelular elevada cuando hay un aumento en los niveles de glucólisis. [51] Cuando hay un cambio metabólico en TANS, esto puede provocar la progresión del tumor en ciertas áreas del cuerpo, como los pulmones. En 2021, Ancey et al. identificó cómo los TAN apoyan el crecimiento y la progresión de los tumores, a diferencia de los neutrófilos normales, que inhibirían la progresión del tumor mediante la fagocitosis de las células tumorales. Utilizando un modelo de ratón, identificaron que tanto Glut1 como el metabolismo de la glucosa aumentaron en los TAN encontrados en un ratón que poseía adenocarcinoma de pulmón. [51]

Significación clínica

Micrografía que muestra varios neutrófilos durante una inflamación aguda.

Los recuentos bajos de neutrófilos se denominan neutropenia . Esta puede ser congénita (desarrollada en el nacimiento o antes) o puede desarrollarse más tarde, como en el caso de la anemia aplásica o algunos tipos de leucemia . También puede ser un efecto secundario de la medicación , sobre todo la quimioterapia . La neutropenia hace que un individuo sea muy susceptible a las infecciones. También puede ser el resultado de la colonización por parásitos neutrófilos intracelulares.

En la deficiencia de alfa 1-antitripsina , la importante elastasa de los neutrófilos no es inhibida adecuadamente por la alfa 1-antitripsina , lo que provoca un daño tisular excesivo en presencia de inflamación, siendo la más prominente el enfisema . Los efectos negativos de la elastasa también se han demostrado en los casos en que los neutrófilos se activan excesivamente (en individuos por lo demás sanos) y liberan la enzima en el espacio extracelular. La actividad no regulada de la elastasa de neutrófilos puede provocar una alteración de la barrera pulmonar que muestra síntomas correspondientes a una lesión pulmonar aguda . [52] La enzima también influye en la actividad de los macrófagos al escindir sus receptores tipo peaje (TLR) y regular negativamente la expresión de citoquinas al inhibir la translocación nuclear de NF-κB . [53]

En la fiebre mediterránea familiar (FMF), una mutación en el gen de la pirina (o marenostrina ), que se expresa principalmente en los granulocitos neutrófilos, conduce a una respuesta de fase aguda constitutivamente activa y provoca ataques de fiebre , artralgia , peritonitis y, eventualmente, amiloidosis . [54]

La hiperglucemia puede provocar disfunción de los neutrófilos. La disfunción en la vía bioquímica de los neutrófilos, la mieloperoxidasa , así como la desgranulación reducida, se asocian con hiperglucemia. [55]

El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) también se utiliza en el diagnóstico y pronóstico. El RAN es el estándar de oro para determinar la gravedad de la neutropenia y, por tanto, de la fiebre neutropénica. Cualquier RAN < 1500 células/mm 3 se considera neutropenia, pero < 500 células/mm 3 se considera grave. [56] También hay nuevas investigaciones que vinculan la atención prenatal con el infarto de miocardio como ayuda en el diagnóstico temprano. [57] [58] Los neutrófilos promueven la taquicardia ventricular en el infarto agudo de miocardio. [59]

En la autopsia , la presencia de neutrófilos en el corazón o el cerebro es uno de los primeros signos de infarto, y es útil en el momento y diagnóstico del infarto de miocardio y del accidente cerebrovascular .

Antígenos de neutrófilos

Se reconocen cinco conjuntos (HNA 1–5) de antígenos de neutrófilos. [62] Los tres antígenos HNA-1 (ac) están ubicados en el receptor IIIb Fc-γ de baja afinidad (FCGR3B: CD16b ). El único antígeno HNA-2a conocido está ubicado en CD177 . El sistema de antígenos HNA-3 tiene dos antígenos (3a y 3b) que se encuentran en el séptimo exón del gen CLT2 ( SLC44A2 ). Los sistemas de antígenos HNA-4 y HNA-5 tienen cada uno dos antígenos conocidos (ayb) y están ubicados en la integrina β2 . HNA-4 está ubicado en la cadena αM ( CD11b ) y HNA-5 está ubicado en la unidad de integrina αL ( CD11a ).

Subpoblaciones

Actividad del asesino de neutrófilos y del portador de neutrófilos en la prueba NBT [63]

Se identificaron dos subpoblaciones funcionalmente desiguales de neutrófilos en función de diferentes niveles de generación de metabolitos reactivos de oxígeno, permeabilidad de la membrana, actividad del sistema enzimático y capacidad de inactivación. Las células de una subpoblación con alta permeabilidad de membrana (asesinas de neutrófilos) generan intensamente metabolitos reactivos de oxígeno y se inactivan como consecuencia de la interacción con el sustrato, mientras que las células de otra subpoblación (enjauladoras de neutrófilos) producen especies reactivas de oxígeno con menos intensidad, no adherirse al sustrato y conservar su actividad. [63] [64] [65] [66] [67] Estudios adicionales han demostrado que los tumores de pulmón pueden ser infiltrados por varias poblaciones de neutrófilos. [68]

Video

Los neutrófilos muestran una motilidad ameboide altamente direccional en las almohadillas plantares y las falanges infectadas. Se realizaron imágenes intravitales en la ruta de la almohadilla plantar de ratones LysM-eGFP 20 minutos después de la infección con Listeria monocytogenes . [69]

Imágenes Adicionales

Ver también

Referencias

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