La glía limitante , o membrana glial limitante , es una delgada barrera de procesos de los pies de los astrocitos asociados con la lámina basal parenquimatosa que rodea el cerebro y la médula espinal . Es la capa más externa del tejido neural y entre sus responsabilidades está la prevención de la sobremigración de neuronas y neuroglia , las células de sostén del sistema nervioso, hacia las meninges . La glía limitante también desempeña un papel importante en la regulación del movimiento de pequeñas moléculas y células hacia el tejido cerebral al trabajar en conjunto con otros componentes del sistema nervioso central (SNC), como la barrera hematoencefálica (BHE) . [1]
Los pies perivasculares de los astrocitos forman una estrecha asociación con la lámina basal del parénquima cerebral [2] para crear la glía limitante. Esta membrana se encuentra por debajo de la piamadre y del espacio subpial y rodea los espacios perivasculares (espacios de Virchow-Robin). Cualquier sustancia que ingrese al sistema nervioso central desde la sangre o el líquido cefalorraquídeo (LCR) debe atravesar la glía limitante.
Las dos clasificaciones diferentes de la membrana limitante glial, la glía limitante perivascular y la glía limitante superficial, tienen estructuras casi idénticas; sin embargo, se pueden distinguir entre sí por su ubicación dentro del cerebro. La glía limitante perivascular linda con el espacio perivascular que rodea los vasos sanguíneos parenquimatosos y funciona como un componente de soporte de la barrera hematoencefálica. Por el contrario, los vasos sanguíneos no parenquimatosos presentes en el espacio subaracnoideo no están cubiertos por la glía limitante. En cambio, todo el espacio subaracnoideo está sellado hacia el tejido nervioso por la glía limitante superficial. [3] Estas dos partes de la glía limitante son continuas; sin embargo, la convención dicta que la parte que cubre la superficie del cerebro se denomina superficial y la parte que encierra los vasos sanguíneos dentro del cerebro se llama perivascular.
La principal función de la glía limitante es actuar como barrera física contra células o moléculas no deseadas que intentan entrar en el SNC. La glía limitante compartimenta el cerebro para aislar el parénquima de los compartimentos vascular y subaracnoideo. [4] Dentro del cerebro, la membrana limitante glial es un componente importante de la barrera hematoencefálica. Experimentos con marcadores densos en electrones han descubierto que los componentes funcionales de la barrera hematoencefálica son las células endoteliales que componen el vaso en sí. Estas células endoteliales contienen uniones estrechas altamente impermeables que hacen que los vasos sanguíneos del cerebro no presenten ninguna de las “fugas” que se encuentran en las arterias y venas de otras partes del cuerpo. [5] A través de experimentos tanto in vivo como in vitro, se demostró que los procesos de los pies astrocíticos de la glía limitante inducen la formación de las uniones estrechas de las células endoteliales durante el desarrollo del cerebro. [6] El experimento in vivo implicó astrocitos de rata recolectados que se colocaron en la cámara anterior de un ojo de pollo o en el corioalantoides . Los vasos sanguíneos permeables del iris o del corioalantoides se volvieron impermeables a la albúmina azul una vez que habían ingresado al bolo trasplantado de astrocitos. En el experimento in vitro, primero se cultivaron células endoteliales solas y se observó que las uniones estrechas en réplicas de fractura por congelación eran discontinuas y estaban plagadas de uniones en hendidura . Luego, las células endoteliales del cerebro se cultivaron con astrocitos, lo que resultó en uniones estrechas mejoradas y una frecuencia reducida de uniones en hendidura.
La glía limitante también actúa como una segunda línea de defensa contra cualquier cosa que atraviese la barrera hematoencefálica. Sin embargo, debido a que los astrocitos que rodean los vasos están conectados por uniones comunicantes , no se la considera parte de la BHE y el material puede pasar fácilmente entre los procesos pedios.
Los astrocitos de la glía limitante son responsables de dividir el cerebro en dos compartimentos principales. El primer compartimento es el parénquima cerebral y de la médula espinal, con privilegios inmunitarios. Este compartimento contiene múltiples proteínas de superficie celular inmunosupresoras, como CD200 y CD95L, y permite la liberación de factores antiinflamatorios. El segundo compartimento es el de los espacios subaracnoideos, subpiales y perivasculares, sin privilegios inmunitarios. Esta área está llena de factores proinflamatorios, como anticuerpos , proteínas del complemento , citocinas y quimiocinas . Se cree que los astrocitos de la glía limitante son el componente del cerebro que secreta los factores proinflamatorios y antiinflamatorios . [1]
El desarrollo de los largos procesos celulares de los astrocitos que son parte integral de la estructura de la glía limitante se ha relacionado con la presencia de células meníngeas en la piamadre. [7] Las células meníngeas son células especializadas similares a fibroblastos que rodean el SNC y los vasos sanguíneos principales. Se ha descubierto que cooperan con los astrocitos en la formación inicial de la glía limitante durante el desarrollo y participan en su mantenimiento continuo a lo largo de la vida. Se ha descubierto que la destrucción inducida artificialmente de las células meníngeas durante el desarrollo del SNC da como resultado la alteración de la matriz extracelular subpial y una interrupción de la glía limitante. [8]
La glía limitante también ha demostrado ser importante en la recuperación del SNC después de lesiones. Cuando las lesiones se producen en la superficie del cerebro, las células meníngeas se dividen y migran hacia la lesión, revistiendo finalmente toda la cavidad lesionada. Si la lesión ha reducido significativamente la densidad de astrocitos y ha creado espacio dentro del tejido, las células meníngeas invadirán aún más difusamente. A medida que las células meníngeas invasoras entran en contacto con los astrocitos, pueden inducir la formación de una nueva glía limitante funcional. La nueva glía limitante formada después de una lesión del SNC generalmente se presenta como una barrera para la regeneración de los axones. [9]
Existen diversas enfermedades asociadas con problemas o anomalías en la glía limitante. Muchas enfermedades pueden surgir de una ruptura de la glía limitante, en la que esta ya no podrá cumplir su función de barrera. A continuación se describen dos de las enfermedades más comunes que resultan de una ruptura de la glía limitante.
Las brechas en el complejo glía limitante-lámina basal se han asociado con la distrofia muscular congénita de tipo Fukuyama (FCMD) , que se cree que es el resultado de micropoligiros o pequeñas protuberancias de tejido nervioso. [10] Aunque el mecanismo subyacente para la formación de estas brechas es en gran parte desconocido, investigaciones recientes han indicado que la proteína fukutina está directamente relacionada con las lesiones en desarrollo. Las mutaciones en la proteína fukutina conducen a un nivel deprimido de su expresión en el cerebro y la médula espinal de sujetos neonatales, lo que a su vez se ha descubierto que contribuye al debilitamiento de la integridad estructural de la glía limitante. Las células neuronales y gliales migran a través de la barrera debilitada, lo que resulta en la acumulación de tejido neural en el espacio subaracnoideo. Se teoriza que esta migración anormal, conocida como displasia cortical , es una de las principales causas de la FCMD. [11]
Se ha demostrado que los signos clínicos de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) solo son evidentes después de la penetración de células inflamatorias a través de la glía limitante y al ingresar al parénquima del sistema nervioso central (SNC). La actividad de las metaloproteinasas de matriz , específicamente MMP-2 y MMP-9, es necesaria para la penetración de la glía limitante por parte de las células inflamatorias. Esto se debe, muy probablemente, a la bioquímica de la membrana basal del parénquima y los procesos del pie astrocítico. Tanto la MMP-2 como la MMP-9 son producidas por células mieloides , que rodean a las células T en el espacio perivascular. Estas metaloproteinasas permiten que las células inmunes atraviesen la glía limitante y lleguen al parénquima del sistema nervioso central para atacar a las células parenquimatosas del sistema nervioso central. Una vez que las células inmunes han llegado al parénquima del sistema nervioso central y el ataque inmune está en marcha, las células parenquimatosas del sistema nervioso central se sacrifican para combatir la infección. La respuesta autoinmune a la EAE conduce a un ataque crónico de oligodendrocitos y neuronas, lo que promueve la desmielinización y la pérdida axonal. Esto puede, en última instancia, provocar la pérdida de neuronas del sistema nervioso central. [3]
Dado que la glía limitante cumple una función estructural y fisiológica tan importante en los seres humanos, no sorprende que se puedan encontrar precursores evolutivos de la membrana limitante glial en muchos otros animales.
Los insectos tienen un sistema circulatorio abierto , por lo que no se encuentran vasos sanguíneos dentro de sus ganglios . Sin embargo, tienen una vaina de células gliales perineurales que envuelve el sistema nervioso y presentan las mismas uniones oclusivas estrechas que induce la glía limitante en los humanos. Estas células actúan como barrera y son responsables de establecer gradientes de permeabilidad.
En ciertos moluscos , se observa una barrera de líquido glial-intersticial sin la presencia de uniones estrechas. Los moluscos cefalópodos , en particular, tienen ganglios cerebrales que tienen microcirculación , a menudo vista en la composición de organismos superiores. A menudo, las células gliales formarán una vaina sin costuras completamente alrededor del espacio sanguíneo. La barrera consiste en uniones intercelulares zonulares , en lugar de uniones estrechas, con hendiduras formadas por fibrillas extracelulares . Además de la protección de la sangre, se cree que estas barreras exhiben un control local del microambiente alrededor de grupos de neuronas específicos, una función requerida para sistemas nerviosos complejos. [6]
Se ha descubierto que los monos y otros primates tienen una membrana glial limitante extremadamente similar a la de los humanos. Los estudios realizados en estos animales han revelado que el grosor de la glía limitante no sólo varía mucho entre las distintas especies, sino también dentro de las distintas regiones del sistema nervioso central del mismo organismo. Observaciones posteriores de monos jóvenes y viejos han demostrado que los sujetos más jóvenes tienen membranas más delgadas con menos capas de procesos astrocíticos, mientras que los monos mayores poseen membranas mucho más gruesas. [12]
A partir de 2011, la investigación se centra en la comunicación bidireccional entre neuronas y células gliales. La comunicación entre estos dos tipos de células permite la conducción axonal, la transmisión sináptica, así como el procesamiento de información para regular y controlar mejor los procesos del sistema nervioso central. Las diversas formas de comunicación incluyen la neurotransmisión , los flujos de iones y las moléculas de señalización . Tan recientemente como en 2002, R. Douglas Fields y Beth Stevens-Graham publicaron nueva información sobre el proceso de comunicación neurona-glía. Utilizaron métodos de imagen avanzados para explicar que los canales iónicos observados en las células gliales no contribuían a los potenciales de acción , sino que permitían que la glía determinara el nivel de actividad neuronal en la proximidad. Se determinó que las células gliales se comunicaban entre sí únicamente con señales químicas e incluso tenían sistemas especializados de señalización de neurotransmisores glial-glial y neurona-glial. Además, se descubrió que las neuronas liberaban mensajeros químicos en regiones extrasinápticas, lo que sugiere que la relación neurona-glial incluye funciones más allá de la transmisión sináptica. Se sabe que la glía ayuda a la formación de sinapsis , regula la fuerza de las mismas y el procesamiento de la información, como se mencionó anteriormente. El proceso de liberación de trifosfato de adenosina (ATP), glutamato y otros mensajeros químicos de la glía es objeto de debate y se considera una dirección para futuras investigaciones. [13]