Una glándula mamaria es una glándula exocrina en humanos y otros mamíferos que produce leche para alimentar a las crías jóvenes . Los mamíferos reciben su nombre de la palabra latina mamma , "pecho". Las glándulas mamarias están dispuestas en órganos como las mamas de los primates (por ejemplo, humanos y chimpancés), la ubre de los rumiantes (por ejemplo, vacas, cabras, ovejas y ciervos) y las mamas de otros animales (por ejemplo, perros y gatos). La lactorrea , la producción ocasional de leche por parte de las glándulas, puede ocurrir en cualquier mamífero, pero en la mayoría de los mamíferos, la lactancia , la producción de suficiente leche para amamantar, ocurre solo en hembras fenotípicas que han gestado en los últimos meses o años. Está dirigido por la guía hormonal de los esteroides sexuales . En algunas especies de mamíferos, puede ocurrir la lactancia masculina . En el caso de los humanos, la lactancia masculina sólo puede ocurrir en circunstancias específicas.
Los mamíferos se dividen en 3 grupos: prototerianos , metaterios y euterios . En el caso de los prototerianos, tanto los machos como las hembras tienen glándulas mamarias funcionales, pero sus glándulas mamarias no tienen pezones. Estas glándulas mamarias son glándulas sebáceas modificadas. En cuanto a los metaterianos y euterios, sólo las mujeres tienen glándulas mamarias funcionales. Sus glándulas mamarias pueden denominarse senos o ubres . En el caso de los senos, cada glándula mamaria tiene su propio pezón (p. ej., glándulas mamarias humanas). En el caso de las ubres, los pares de glándulas mamarias comprenden una sola masa, de la que cuelga más de un pezón (o tetina ). Por ejemplo, las ubres de vacas y búfalas tienen dos pares de glándulas mamarias y cuatro pezones, mientras que las ubres de ovejas y cabras tienen un par de glándulas mamarias con dos pezones que sobresalen de la ubre. Cada glándula produce leche para un solo pezón. Estas glándulas mamarias son glándulas sudoríparas modificadas.
Los componentes básicos de una glándula mamaria madura son los alvéolos (cavidades huecas, de unos pocos milímetros de tamaño), que están revestidos con células cúbicas secretoras de leche y rodeados por células mioepiteliales . Estos alvéolos se unen para formar grupos conocidos como lóbulos . Cada lóbulo tiene un conducto galactóforo que drena en las aberturas del pezón . Las células mioepiteliales se contraen bajo la estimulación de la oxitocina , excretando la leche secretada por las unidades alveolares hacia la luz del lóbulo hacia el pezón. Cuando el bebé comienza a succionar, se produce el "reflejo de bajada" mediado por la oxitocina y la leche materna es secretada (no succionada) desde la glándula hacia la boca del bebé. [4]
Todo el tejido secretor de leche que conduce a un único conducto galactóforo se denomina colectivamente "glándula mamaria simple"; en una "glándula mamaria compleja", todas las glándulas mamarias simples sirven a un pezón. Los seres humanos normalmente tienen dos glándulas mamarias complejas, una en cada mama, y cada glándula mamaria compleja consta de 10 a 20 glándulas simples. La abertura de cada glándula simple en la superficie del pezón se llama "poro". [5] La presencia de más de dos pezones se conoce como politelia y la presencia de más de dos glándulas mamarias complejas como polimastia .
Mantener la morfología polarizada correcta del árbol de los conductos galactóforos requiere otro componente esencial: las células epiteliales mamarias de la matriz extracelular (MEC) que, junto con los adipocitos , los fibroblastos , las células inflamatorias y otros, constituyen el estroma mamario. [6] La MEC epitelial mamaria contiene principalmente la membrana basal mioepitelial y el tejido conectivo. No sólo ayudan a sostener la estructura básica mamaria, sino que también sirven como puente de comunicación entre los epitelios mamarios y su entorno local y global durante todo el desarrollo de este órgano. [7] [8]
Una glándula mamaria es un tipo específico de glándula apocrina especializada en la fabricación de calostro durante el parto. Las glándulas mamarias pueden identificarse como apocrinas porque exhiben una sorprendente secreción de "decapitación". Muchas fuentes afirman que las glándulas mamarias son glándulas sudoríparas modificadas . [9] [10] [11] Algunos autores lo cuestionan y, en cambio, argumentan que son glándulas sebáceas . [9]
Las glándulas mamarias se desarrollan durante diferentes ciclos de crecimiento. Existen en ambos sexos durante la etapa embrionaria, formando sólo un árbol de conductos rudimentario al nacer. En esta etapa, el desarrollo de la glándula mamaria depende de hormonas sistémicas (y maternas), [6] pero también está bajo la regulación (local) de la comunicación paracrina entre las células epiteliales y mesenquimales vecinas mediante la proteína relacionada con la hormona paratiroidea ( PTHrP ). [12] Este factor secretado localmente da lugar a una serie de retroalimentación positiva de afuera hacia adentro y de adentro hacia afuera entre estos dos tipos de células, de modo que las células epiteliales de las yemas mamarias pueden proliferar y brotar hacia la capa mesenquimatosa hasta llegar a la almohadilla de grasa. para comenzar la primera ronda de ramificación. [6] Al mismo tiempo, las células mesenquimales embrionarias alrededor de la yema epitelial reciben factores secretores activados por PTHrP , como BMP4 . Estas células mesenquimales pueden transformarse en un mesénquima denso específico de la mama, que luego se convierte en tejido conectivo con hilos fibrosos, formando vasos sanguíneos y el sistema linfático. [13] Una membrana basal, que contiene principalmente laminina y colágeno , formada posteriormente por células mioepiteliales diferenciadas, mantiene la polaridad de este árbol de conductos primario. Estos componentes de la matriz extracelular son fuertes determinantes de la morfogénesis de los conductos. [14]
El estrógeno y la hormona del crecimiento (GH) son esenciales para el componente ductal del desarrollo de la glándula mamaria y actúan sinérgicamente para mediarlo. [15] [16] [17] [18] [19] Ni el estrógeno ni la GH son capaces de inducir el desarrollo ductal sin el otro. [16] [17] [18] [19] Se ha descubierto que el papel de la GH en el desarrollo de los conductos está mediado principalmente por su inducción de la secreción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que ocurre tanto sistémicamente ( originándose principalmente en el hígado ) y localmente en la grasa mamaria mediante la activación del receptor de la hormona del crecimiento (GHR). [16] [17] [18] [19] [20] Sin embargo, la propia GH también actúa independientemente del IGF-1 para estimular el desarrollo ductal mediante la regulación positiva de la expresión del receptor de estrógeno (RE) en el tejido de la glándula mamaria, que es un efecto posterior de la glándula mamaria. Activación del GHR de la glándula. [19] En cualquier caso, a diferencia del IGF-1, la GH en sí no es esencial para el desarrollo de la glándula mamaria, y el IGF-1 junto con el estrógeno puede inducir el desarrollo normal de la glándula mamaria sin la presencia de GH. [19] Además del IGF-1, otros factores de crecimiento paracrinos , como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), [21] anfirregulina , [22] el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y los hepatocitos El factor de crecimiento (HGF) [23] está involucrado en el desarrollo mamario como mediador de las hormonas sexuales y GH/IGF-1. [24] [25] [26]
Durante el desarrollo embrionario, los niveles de IGF-1 son bajos y aumentan gradualmente desde el nacimiento hasta la pubertad. [27] En la pubertad, los niveles de GH e IGF-1 alcanzan sus niveles más altos en la vida y el estrógeno comienza a secretarse en grandes cantidades en las mujeres, que es cuando mayormente tiene lugar el desarrollo ductal. [27] Bajo la influencia del estrógeno, también crece el tejido estromal y graso que rodea el sistema de conductos en las glándulas mamarias. [28] Después de la pubertad, los niveles de GH e IGF-1 disminuyen progresivamente, lo que limita un mayor desarrollo hasta el embarazo , si éste se produce. [27] Durante el embarazo, la progesterona y la prolactina son esenciales para mediar el desarrollo lobuloalveolar en el tejido de la glándula mamaria preparado con estrógenos, que ocurre en la preparación de la lactancia y el amamantamiento . [15] [29]
Los andrógenos como la testosterona inhiben el desarrollo de la glándula mamaria mediado por estrógenos (p. ej., al reducir la expresión local del RE) mediante la activación de receptores de andrógenos expresados en el tejido de la glándula mamaria, [29] [30] y, junto con niveles relativamente bajos de estrógeno, son la causa de la falta de glándulas mamarias desarrolladas en los machos. [31]
El desarrollo de la glándula mamaria se caracteriza por el proceso único por el cual el epitelio invade el estroma . El desarrollo de la glándula mamaria ocurre principalmente después del nacimiento . Durante la pubertad , la formación de túbulos se combina con una morfogénesis ramificada que establece la red arbórea básica de conductos que emanan del pezón . [32]
Durante el desarrollo, el epitelio de la glándula mamaria es producido y mantenido constantemente por células epiteliales raras, denominadas progenitoras mamarias que, en última instancia, se cree que derivan de células madre residentes en los tejidos. [33]
El desarrollo de la glándula mamaria embrionaria se puede dividir en una serie de etapas específicas. Inicialmente, la formación de las líneas de leche que discurren entre las extremidades delanteras y traseras de forma bilateral a cada lado de la línea media ocurre alrededor del día embrionario 10.5 (E10.5). La segunda etapa ocurre en E11.5 cuando comienza la formación de placodas a lo largo de la línea de leche materna. Esto eventualmente dará lugar al pezón. Por último, la tercera etapa ocurre en E12.5 e implica la invaginación de células dentro de la placoda hacia el mesénquima , lo que lleva a un anlage mamario (biología) . [34]
Las células primitivas (madre) se detectan en el embrión y su número aumenta constantemente durante el desarrollo [35]
Después del nacimiento , los conductos mamarios se alargan hacia la almohadilla de grasa mamaria. Luego, a partir de las cuatro semanas de edad, el crecimiento de los conductos mamarios aumenta significativamente con la invasión de los conductos hacia el ganglio linfático . Las yemas terminales, las estructuras altamente proliferativas que se encuentran en las puntas de los conductos invasores, se expanden y aumentan considerablemente durante esta etapa. Este período de desarrollo se caracteriza por la aparición de las yemas terminales y dura hasta una edad de aproximadamente 7 a 8 semanas.
En la etapa puberal, los conductos mamarios han invadido hasta el final de la almohadilla de grasa mamaria. En este punto, las yemas terminales se vuelven menos proliferativas y disminuyen de tamaño. Las ramas laterales se forman a partir de los conductos primarios y comienzan a llenar la almohadilla de grasa mamaria. El desarrollo ductal disminuye con la llegada de la madurez sexual y sufre ciclos estrales (proestro, estro, metestro y diestro). Como resultado del ciclo estral, la glándula mamaria sufre cambios dinámicos donde las células proliferan y luego retroceden de forma ordenada. [36]
Durante el embarazo , los sistemas de conductos experimentan una rápida proliferación y forman estructuras alveolares dentro de las ramas que se utilizarán para la producción de leche. Después del parto, la lactancia ocurre dentro de la glándula mamaria; La lactancia implica la secreción de leche por las células luminales de los alvéolos. La contracción de las células mioepiteliales que rodean los alvéolos hará que la leche sea expulsada a través de los conductos hacia el pezón del lactante. Al destetar al bebé, se detiene la lactancia y la glándula mamaria se gira sobre sí misma, proceso llamado involución . Este proceso implica el colapso controlado de las células epiteliales mamarias, donde las células comienzan la apoptosis de manera controlada, haciendo que la glándula mamaria vuelva a un estado puberal.
Durante la posmenopausia , debido a niveles mucho más bajos de estrógeno, y debido a niveles más bajos de GH e IGF-1, que disminuyen con la edad, el tejido de la glándula mamaria se atrofia y las glándulas mamarias se vuelven más pequeñas.
El desarrollo del conducto galactóforo ocurre en las mujeres en respuesta a las hormonas circulantes . El primer desarrollo se observa con frecuencia durante las etapas pre y posnatal, y más tarde durante la pubertad . El estrógeno promueve la diferenciación ramificada, [37] mientras que en los hombres la testosterona la inhibe. Un árbol de conductos maduro que alcanza el límite de la almohadilla grasa de la glándula mamaria surge mediante la bifurcación de las yemas terminales del conducto (TEB), las ramas secundarias que brotan de los conductos primarios [7] [38] y la formación adecuada de la luz del conducto. Estos procesos están estrechamente modulados por componentes de la ECM epitelial mamaria que interactúan con hormonas sistémicas y factores secretores locales. Sin embargo, para cada mecanismo, el " nicho " de las células epiteliales puede ser delicadamente único con diferentes perfiles de receptor de membrana y espesor de la membrana basal de un área de ramificación específica a un área, para regular el crecimiento o la diferenciación celular a nivel sublocal. [39] Los actores importantes incluyen la integrina beta-1 , el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la laminina-1/5 , el colágeno IV , la metaloproteinasa de matriz (MMP), los proteoglicanos de heparán sulfato y otros. Los niveles circulantes elevados de hormona del crecimiento y estrógeno llegan a las células multipotentes de las puntas de la TEB a través de una capa delgada y permeable de la membrana basal. Estas hormonas promueven la expresión genética específica. Por lo tanto, las células de la capa pueden diferenciarse en células epiteliales mioepiteliales y luminales (de conductos), y la mayor cantidad de MMP activadas puede degradar la ECM circundante, lo que ayuda a que las yemas de los conductos lleguen más lejos en las almohadillas de grasa. [40] [41] Por otro lado, la membrana basal a lo largo de los conductos mamarios maduros es más gruesa, con una fuerte adhesión a las células epiteliales mediante la unión a receptores integrinos y no integrinos. Cuando se desarrollan ramas laterales, es un proceso de trabajo mucho más "de avance" que incluye la extensión a través de las células mioepiteliales, la degradación de la membrana basal y luego la invasión de una capa periductal de tejido estromal fibroso. [7] Los fragmentos degradados de la membrana basal (laminina-5) desempeñan un papel importante en la migración de las células epiteliales mamarias. [42] Mientras que la laminina -1 interactúa con el receptor no integrino, el distroglicano regula negativamente este proceso de ramificación lateral en caso de cáncer . [43] Estas complejas interferencias de equilibrio "Yin-yang" entre la ECM mamaria y las células epiteliales "instruyen" el desarrollo saludable de la glándula mamaria hasta la edad adulta.
Existe evidencia preliminar de que la ingesta de soja estimula levemente las glándulas mamarias en mujeres pre y posmenopáusicas. [44]
Los alvéolos secretores se desarrollan principalmente durante el embarazo, cuando los niveles crecientes de prolactina , estrógeno y progesterona provocan una mayor ramificación, junto con un aumento del tejido adiposo y un flujo sanguíneo más rico . Durante la gestación , la progesterona sérica permanece en una concentración alta y estable, por lo que la señalización a través de su receptor se activa continuamente. Como uno de los genes transcritos, los Wnt secretados por las células epiteliales mamarias actúan de forma paracrina para inducir la ramificación de más células vecinas. [45] [46] Cuando el árbol del conducto galactóforo está casi listo, los alvéolos de las "hojas" se diferencian de las células epiteliales luminales y se agregan al final de cada rama. Al final del embarazo y durante los primeros días después del parto, se secreta calostro . La secreción de leche ( lactancia ) comienza unos días después debido a la reducción de la progesterona circulante y la presencia de otra hormona importante, la prolactina, que media en la alveologénesis, la producción de proteínas de la leche y regula el equilibrio osmótico y la función de las uniones estrechas . En este proceso, la laminina y el colágeno de la membrana basal mioepitelial interactúan nuevamente con la integrina beta-1 en la superficie epitelial. [47] [48] Su unión asegura la ubicación correcta de los receptores de prolactina en el lado lateral basal de las células de los alvéolos y la secreción direccional de leche hacia los conductos galactóforos. [47] [48] La succión del bebé provoca la liberación de la hormona oxitocina, que estimula la contracción de las células mioepiteliales. En este control combinado de la MEC y las hormonas sistémicas, la secreción de leche puede amplificarse recíprocamente para proporcionar suficiente nutrición al bebé.
Durante el destete, la disminución de la prolactina, la falta de estimulación mecánica (succión del bebé) y los cambios en el equilibrio osmótico causados por la estasis de la leche y la fuga de las uniones estrechas provocan el cese de la producción de leche. Es el proceso (pasivo) por el cual un niño o un animal deja de depender de la madre para su alimentación. En algunas especies hay una involución completa o parcial de las estructuras alveolares después del destete, en los humanos solo hay una involución parcial y el nivel de involución en los humanos parece ser altamente individual. Las glándulas mamarias también secretan líquido en mujeres que no están amamantando. [49] En algunas otras especies (como las vacas), todos los alvéolos y las estructuras de los conductos secretores colapsan por muerte celular programada ( apoptosis ) y autofagia por falta de factores promotores del crecimiento, ya sea de la MEC o de las hormonas circulantes. [50] [51] Al mismo tiempo, la apoptosis de las células endoteliales de los capilares sanguíneos acelera la regresión de los lechos ductales de lactancia. La contracción del árbol del conducto mamario y la remodelación de la ECM por diversas proteinasas están bajo el control de la somatostatina y otras hormonas inhibidoras del crecimiento y factores locales. [52] Este importante cambio estructural hace que el tejido graso suelto llene el espacio vacío posteriormente. Pero se puede volver a formar un árbol de conductos galactóforos funcional cuando una hembra vuelve a quedar preñada.
La tumorigénesis en las glándulas mamarias puede ser inducida bioquímicamente por un nivel de expresión anormal de hormonas circulantes o componentes locales de la ECM, [53] o por un cambio mecánico en la tensión del estroma mamario. [54] En cualquiera de las dos circunstancias, las células epiteliales mamarias crecerían sin control y eventualmente provocarían cáncer. Casi todos los casos de cáncer de mama se originan en los lóbulos o conductos de las glándulas mamarias.
Los senos de las mujeres humanas difieren de los de la mayoría de los otros mamíferos que tienden a tener glándulas mamarias menos llamativas. El número y la ubicación de las glándulas mamarias varía ampliamente en diferentes mamíferos. Los pezones que sobresalen y las glándulas que los acompañan pueden ubicarse en cualquier lugar a lo largo de las dos líneas de leche . En general, la mayoría de los mamíferos desarrollan glándulas mamarias en pares de esta manera, con un número que se aproxima al número de crías que normalmente nacen a la vez. El número de tetinas varía de 2 (en la mayoría de los primates) a 18 (en los cerdos). La zarigüeya de Virginia tiene 13, uno de los pocos mamíferos con un número impar. [55] [56] La siguiente tabla enumera el número y la posición de los pezones y glándulas que se encuentran en una variedad de mamíferos:
Los mamíferos machos suelen tener glándulas mamarias y pezones rudimentarios, con algunas excepciones: los ratones machos no tienen pezones, [60] los marsupiales machos no tienen glándulas mamarias, [61] y los caballos machos carecen de pezones. [62] El murciélago frugívoro dayak macho tiene glándulas mamarias lactantes. [63] La lactancia masculina ocurre con poca frecuencia en algunas especies. [64]
Las glándulas mamarias son verdaderas fábricas de proteínas , [65] y varios laboratorios han construido animales transgénicos , principalmente cabras y vacas , para producir proteínas para uso farmacéutico. [66] Las glicoproteínas complejas , como los anticuerpos monoclonales o la antitrombina, no pueden ser producidas por bacterias genéticamente modificadas , y la producción en mamíferos vivos es mucho más barata que el uso de cultivos de células de mamíferos .
Existen muchas teorías sobre cómo evolucionaron las glándulas mamarias. Por ejemplo, se piensa que la glándula mamaria es una glándula sudorípara transformada, más relacionada con las glándulas sudoríparas apocrinas . [67] Debido a que las glándulas mamarias no se fosilizan bien, es difícil respaldar tales teorías con evidencia fósil. Muchas de las teorías actuales se basan en comparaciones entre líneas de mamíferos vivos: monotremas , marsupiales y euterios . Una teoría propone que las glándulas mamarias evolucionaron a partir de glándulas que se utilizaban para mantener los huevos de los primeros mamíferos húmedos [68] [69] y libres de infecciones [70] [71] (los monotremas todavía ponen huevos). Otras teorías sugieren que las primeras secreciones fueron utilizadas directamente por las crías nacidas, [72] o que las secreciones fueron utilizadas por las crías para ayudarlas a orientarse hacia sus madres. [73]
Se cree que la lactancia se desarrolló mucho antes de la evolución de la glándula mamaria y de los mamíferos; ver evolución de la lactancia .
Lista de distintos tipos de células en el cuerpo humano adulto