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Oncogenómica

La oncogenómica es un subcampo de la genómica que caracteriza los genes asociados al cáncer . Se centra en las alteraciones genómicas, epigenómicas y de transcripción en el cáncer.

El cáncer es una enfermedad genética causada por la acumulación de mutaciones del ADN y alteraciones epigenéticas que conducen a una proliferación celular descontrolada y a la formación de neoplasias . El objetivo de la oncogenómica es identificar nuevos oncogenes o genes supresores de tumores que puedan proporcionar nuevos conocimientos sobre el diagnóstico del cáncer, la predicción de los resultados clínicos de los cánceres y nuevos objetivos para las terapias contra el cáncer. El éxito de las terapias dirigidas contra el cáncer, como Gleevec , Herceptin y Avastin, generó esperanzas en la oncogenómica para dilucidar nuevos objetivos para el tratamiento del cáncer. [1]

Objetivos generales de la oncogenómica

Además de comprender los mecanismos genéticos subyacentes que inician o impulsan la progresión del cáncer, la oncogenómica apunta al tratamiento personalizado del cáncer. El cáncer se desarrolla debido a mutaciones del ADN y alteraciones epigenéticas que se acumulan aleatoriamente. Identificar y atacar las mutaciones en un paciente individual puede conducir a una mayor eficacia del tratamiento.

La finalización del Proyecto Genoma Humano facilitó el campo de la oncogenómica y aumentó la capacidad de los investigadores para encontrar oncogenes. Las tecnologías de secuenciación y las técnicas de perfil de metilación global se han aplicado al estudio de la oncogenómica.

Historia

La era de la genómica comenzó en la década de 1990, con la generación de secuencias de ADN de muchos organismos. En el siglo XXI, la finalización del Proyecto Genoma Humano permitió el estudio de la genómica funcional y el examen de los genomas tumorales. El cáncer es uno de los principales focos de atención.

La era de la epigenómica comenzó en gran medida más recientemente, alrededor del año 2000. [2] [3] Una fuente importante de cambio epigenético es la metilación alterada de las islas CpG en la región promotora de los genes (ver Metilación del ADN en el cáncer ). Una serie de métodos ideados recientemente pueden evaluar el estado de metilación del ADN en cánceres en comparación con tejidos normales. [4] Algunos métodos evalúan la metilación de CpG ubicados en diferentes clases de loci, incluidas las islas CpG, las costas y las plataformas, así como los promotores, los cuerpos de los genes y las regiones intergénicas. [5] El cáncer también es un foco importante de los estudios epigenéticos.

El acceso a la secuenciación completa del genoma del cáncer es importante para la investigación del cáncer (o del genoma del cáncer) porque:

El acceso al perfil de metilación es importante para la investigación del cáncer porque:

Secuenciación del genoma completo

El primer genoma del cáncer se secuenció en 2008. [6] Este estudio secuenció un genoma típico de leucemia mieloide aguda (LMA) y su homólogo normal obtenido del mismo paciente. La comparación reveló diez genes mutados. Ya se pensaba que dos de ellos contribuían a la progresión del tumor: una duplicación interna en tándem del gen de la tirosina quinasa del receptor FLT3 , que activa la señalización de la quinasa y se asocia con un mal pronóstico y una inserción de cuatro bases en el exón 12 del gen NPM1 (NPMc). Estas mutaciones se encuentran en el 25-30% de los tumores de LMA y se cree que contribuyen a la progresión de la enfermedad en lugar de causarla directamente.

Las 8 restantes eran mutaciones nuevas y todas eran cambios de una sola base: cuatro pertenecían a familias que están fuertemente asociadas con la patogénesis del cáncer ( PTPRT , CDH24, PCLKC y SLC15A1 ). Las otras cuatro no tenían una asociación previa con la patogénesis del cáncer. Tenían funciones potenciales en vías metabólicas que sugerían mecanismos por los cuales podrían actuar para promover el cáncer (KNDC1, GPR124 , EB12, GRINC1B).

Estos genes están involucrados en vías que se sabe que contribuyen a la patogénesis del cáncer, pero antes de este estudio la mayoría no habría sido candidata a una terapia génica dirigida. Este análisis validó el enfoque de la secuenciación del genoma completo del cáncer para identificar mutaciones somáticas y la importancia de la secuenciación paralela de los genomas de células normales y tumorales. [9]

En 2011, se secuenció el genoma de un paciente excepcional con cáncer de vejiga cuyo tumor había sido eliminado por el fármaco everolimus , revelando mutaciones en dos genes, TSC1 y NF2 . Las mutaciones desregularon mTOR , la proteína inhibida por everolimus, lo que le permitió reproducirse sin límite. Como resultado, en 2015, se creó la Iniciativa para Respondedores Excepcionales en el Instituto Nacional del Cáncer. La iniciativa permite que estos pacientes excepcionales (que han respondido positivamente durante al menos seis meses a un fármaco contra el cáncer que generalmente falla) tengan sus genomas secuenciados para identificar las mutaciones relevantes. Una vez identificados, otros pacientes podrían ser examinados para esas mutaciones y luego recibir el fármaco. En 2016 Con ese fin, en 2015 comenzó un ensayo nacional de fármacos contra el cáncer, en el que participaron hasta veinticuatrocientos centros. Los pacientes con mutaciones apropiadas son emparejados con uno de más de cuarenta fármacos. [10]

En 2014, el Centro de Oncología Molecular puso en marcha la prueba MSK-IMPACT, una herramienta de detección que busca mutaciones en 341 genes asociados al cáncer. En 2015, se habían examinado a más de cinco mil pacientes. Los pacientes con mutaciones apropiadas son elegibles para participar en ensayos clínicos que ofrecen terapias dirigidas. [10]

Tecnologías

Tecnologías actuales que se utilizan en Oncogenómica.

Las tecnologías genómicas incluyen:

Secuenciación del genoma

Transcriptomas

Bioinformática y análisis funcional de oncogenes

Las tecnologías bioinformáticas permiten el análisis estadístico de datos genómicos. Las características funcionales de los oncogenes aún están por determinar. Entre las funciones potenciales se encuentran sus capacidades de transformación relacionadas con la formación de tumores y funciones específicas en cada etapa del desarrollo del cáncer.

Tras la detección de mutaciones somáticas de cáncer en una cohorte de muestras de cáncer, se pueden llevar a cabo análisis computacionales bioinformáticos para identificar posibles mutaciones funcionales y probables mutaciones impulsoras. Hay tres enfoques principales que se utilizan rutinariamente para esta identificación: mapear las mutaciones, evaluar el efecto de la mutación en la función de una proteína o un elemento regulador y encontrar signos de selección positiva en una cohorte de tumores. Los enfoques no son necesariamente secuenciales, sin embargo, existen importantes relaciones de precedencia entre los elementos de los diferentes enfoques. Se utilizan diferentes herramientas en cada paso. [22]

Operómica

La operomics tiene como objetivo integrar la genómica, la transcriptómica y la proteómica para comprender los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo del cáncer. [23]

Oncogenómica comparativa

La oncogenómica comparativa utiliza comparaciones entre especies para identificar oncogenes. Esta investigación implica el estudio de genomas, transcriptomas y proteomas del cáncer en organismos modelo como ratones, la identificación de posibles oncogenes y la referencia a muestras de cáncer humano para ver si los homólogos de estos oncogenes son importantes en la causa de cánceres humanos. [24] Las alteraciones genéticas en modelos de ratón son similares a las encontradas en cánceres humanos. Estos modelos se generan mediante métodos que incluyen mutagénesis por inserción retroviral o trasplante de células cancerosas.

Fuente de mutaciones impulsoras del cáncer, mutagénesis del cáncer

Las mutaciones proporcionan la materia prima para la selección natural en la evolución y pueden ser causadas por errores en la replicación del ADN, la acción de mutágenos exógenos o daños endógenos en el ADN. La maquinaria de replicación y mantenimiento del genoma puede verse dañada por mutaciones o alterada por condiciones fisiológicas y niveles diferenciales de expresión en el cáncer (ver referencias en [25] ).

Como señalan Gao et al., [26] la estabilidad e integridad del genoma humano se mantienen mediante el sistema de respuesta al daño del ADN (DDR). El daño del ADN no reparado es una de las principales causas de las mutaciones que impulsan la carcinogénesis. [27] [28] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Este daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [29] [30] Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer . Los genes DDR a menudo se reprimen en el cáncer humano por mecanismos epigenéticos. Dicha represión puede implicar la metilación del ADN de las regiones promotoras o la represión de los genes DDR por un microARN. La represión epigenética de los genes DDR ocurre con mayor frecuencia que la mutación genética en muchos tipos de cáncer (véase Epigenética del cáncer ). Por tanto, la represión epigenética a menudo desempeña un papel más importante que la mutación en la reducción de la expresión de los genes DDR. Es probable que esta expresión reducida de los genes DDR sea un factor importante de la carcinogénesis.

El contexto de la secuencia de nucleótidos influye en la probabilidad de mutación [31] [32] [33] y el análisis de motivos de ADN mutacionales (mutables) puede ser esencial para comprender los mecanismos de mutagénesis en el cáncer. Dichos motivos representan las huellas dactilares de las interacciones entre el ADN y los mutágenos, entre el ADN y las enzimas de reparación/replicación/modificación. Algunos ejemplos de motivos son el motivo AID WRCY/RGYW (W = A o T, R = purina e Y = pirimidina) con mutaciones de C a T/G/A, [33] y mutaciones relacionadas con AID atribuidas a la pol η del ADN propensas a errores (A a G/C/G) en motivos WA/TW. [34]

Otra forma (agnóstica) de analizar los espectros mutacionales observados y el contexto de la secuencia de ADN de las mutaciones en tumores implica agrupar todas las mutaciones de diferentes tipos y contextos de muestras de cáncer en una distribución discreta. Si hay varias muestras de cáncer disponibles, sus mutaciones dependientes del contexto se pueden representar en forma de una matriz no negativa. Esta matriz se puede descomponer aún más en componentes (firmas mutacionales) que idealmente deberían describir factores mutagénicos individuales. [35] Se han propuesto varios métodos computacionales para resolver este problema de descomposición. La primera implementación del método de factorización de matriz no negativa (NMF) está disponible en Sanger Institute Mutational Signature Framework en forma de un paquete MATLAB. [36] Por otro lado, si solo están disponibles las mutaciones de una sola muestra de tumor, el paquete DeconstructSigs R [37] y el servidor MutaGene [38] pueden proporcionar la identificación de contribuciones de diferentes firmas mutacionales para una sola muestra de tumor. Además, el servidor MutaGene proporciona modelos y firmas de fondo mutacionales específicos del cáncer o mutágenos que se pueden aplicar para calcular la mutabilidad esperada del ADN y del sitio de la proteína para disociar las contribuciones relativas de la mutagénesis y la selección en la carcinogénesis.

Letalidad sintética

La letalidad sintética se produce cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes conduce a la muerte celular, mientras que una deficiencia en uno solo de estos genes no lo hace. Las deficiencias pueden surgir a través de mutaciones, alteraciones epigenéticas o inhibidores de uno de los genes.

El potencial terapéutico de la letalidad sintética como estrategia eficaz contra el cáncer mejora continuamente. Recientemente, la aplicabilidad de la letalidad sintética a la terapia dirigida contra el cáncer ha aumentado debido al trabajo reciente de científicos como Ronald A. DePinho y colegas, en lo que se denomina "letalidad colateral". Muller et al. descubrieron que los genes pasajeros, con proximidad cromosómica a los genes supresores de tumores, se eliminan colateralmente en algunos cánceres. [39] Por lo tanto, la identificación de genes redundantes eliminados colateralmente que realizan una función celular esencial puede ser el reservorio sin explotar para luego buscar un enfoque de letalidad sintética . Por lo tanto, la letalidad colateral tiene un gran potencial en la identificación de objetivos terapéuticos nuevos y selectivos en oncología. [40] En 2012, Muller et al. identificaron que la eliminación homocigótica del gen glucolítico esencial redundante ENO1 en el glioblastoma humano (GBM) es consecuencia de la proximidad a las deleciones del locus supresor de tumores 1p36 y puede tener potencial para un enfoque de letalidad sintética para la inhibición del GBM. [39] ENO1 es uno de los tres genes homólogos ( ENO2 , ENO3 ) que codifica la enzima alfa-enolasa de mamíferos. [41] ENO2, que codifica la enolasa 2 , se expresa principalmente en tejidos neuronales, lo que lleva a la postulación de que en el GBM con ENO1 eliminado, ENO2 puede ser el objetivo ideal como homólogo redundante de ENO1. [42] Muller descubrió que la inhibición tanto genética como farmacológica de ENO2 en células GBM con eliminación homocigótica de ENO1 provoca un resultado de letalidad sintética mediante la muerte selectiva de células GBM. [39] En 2016, Muller y sus colegas descubrieron el antibiótico SF2312 como un inhibidor de enolasa de rango nanomolar altamente potente que inhibe preferentemente la proliferación de células de glioma y el flujo glucolítico en células con ENO1 eliminado. [43] Se demostró que SF2312 es más eficaz que el inhibidor de pan-enolasa PhAH y tiene más especificidad para la inhibición de ENO2 sobre ENO1. [43] El trabajo posterior del mismo equipo mostró que el mismo enfoque podría aplicarse al cáncer de páncreas , por el cual la eliminación homocigótica de SMAD4 da como resultado la eliminación colateral de la enzima málica mitocondrial 2 ( ME2 ), una descarboxilasa oxidativa esencial para la homeostasis redox . [44] Dey et al. muestran que la eliminación genómica de ME2 en células de adenocarcinoma ductal pancreático da como resultado especies reactivas de oxígeno endógenas altas, en consonancia con el cáncer de páncreas impulsado por KRAS., y esencialmente prepara a las células ME2-nulas para la letalidad sintética mediante el agotamiento de la isoforma ME3 dependiente de NAD(P)+ redundante. Se descubrió que los efectos del agotamiento de ME3 estaban mediados por la inhibición de la síntesis de nucleótidos de novo resultante de la activación de AMPK y la apoptosis mediada por ROS mitocondriales. [45] [44] Mientras tanto, Oike et al. demostraron la generalización del concepto al apuntar a genes esenciales redundantes en procesos distintos del metabolismo, a saber, las subunidades SMARCA4 y SMARCA2 en el complejo SWI/SNF de remodelación de la cromatina . [46]

Algunos oncogenes son esenciales para la supervivencia de todas las células (no sólo de las cancerosas). Por lo tanto, los medicamentos que eliminan estos oncogenes (y, por lo tanto, matan las células cancerosas) también pueden dañar las células normales, induciendo una enfermedad importante. Sin embargo, otros genes pueden ser esenciales para las células cancerosas, pero no para las células sanas.

Los tratamientos basados ​​en el principio de letalidad sintética han prolongado la supervivencia de los pacientes con cáncer y muestran perspectivas prometedoras para futuros avances en la reversión de la carcinogénesis. Un tipo importante de letalidad sintética actúa sobre el defecto de reparación del ADN que a menudo inicia un cáncer y que todavía está presente en las células tumorales. A continuación se ofrecen algunos ejemplos.

La expresión de BRCA1 o BRCA2 es deficiente en la mayoría de los cánceres de mama y ovario de alto grado, generalmente debido a la metilación epigenética de su promotor o la represión epigenética por un microARN sobreexpresado (ver artículos BRCA1 y BRCA2 ). BRCA1 y BRCA2 son componentes importantes de la vía principal para la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble cadena. Si uno u otro es deficiente, aumenta el riesgo de cáncer, especialmente cáncer de mama o de ovario. Una vía de reparación de ADN de respaldo, para algunos de los daños generalmente reparados por BRCA1 y BRCA2, depende de PARP1 . Por lo tanto, muchos cánceres de ovario responden a un tratamiento aprobado por la FDA con un inhibidor de PARP, lo que causa letalidad sintética para las células cancerosas deficientes en BRCA1 o BRCA2. Este tratamiento también se está evaluando para el cáncer de mama y muchos otros cánceres en ensayos clínicos de fase III en 2016. [47]

Existen dos vías para la reparación de roturas de doble cadena por recombinación homóloga . La vía principal depende de BRCA1, PALB2 y BRCA2, mientras que una vía alternativa depende de RAD52. [48] Estudios preclínicos, que involucran células deficientes en BRCA epigenéticamente reducidas o mutadas (en cultivo o inyectadas en ratones), muestran que la inhibición de RAD52 es letal sintéticamente en casos de deficiencia de BRCA. [49]

Las mutaciones en genes empleados en la reparación de desajustes del ADN (MMR) causan una alta tasa de mutación. [50] En los tumores, estas frecuentes mutaciones posteriores a menudo generan antígenos inmunogénicos "ajenos". Un ensayo clínico de fase II en humanos, con 41 pacientes, evaluó un enfoque letal sintético para tumores con o sin defectos de MMR. [51] El producto del gen PD-1 normalmente reprime las respuestas inmunitarias citotóxicas. La inhibición de este gen permite una mayor respuesta inmunitaria. Cuando los pacientes con cáncer con un defecto en MMR en sus tumores fueron expuestos a un inhibidor de PD-1, el 67-78% de los pacientes experimentaron una supervivencia sin progresión relacionada con el sistema inmunitario. En contraste, para los pacientes sin MMR defectuoso, la adición del inhibidor de PD-1 generó solo el 11% de los pacientes con supervivencia sin progresión relacionada con el sistema inmunitario. Por lo tanto, la inhibición de PD-1 es principalmente letal de forma sintética con defectos de MMR.

ARID1A , un modificador de la cromatina, es necesario para la unión de extremos no homólogos , una vía importante que repara las roturas de doble cadena en el ADN, [52] y también tiene funciones reguladoras de la transcripción. [53] Las mutaciones de ARID1A son una de las 12 mutaciones cancerígenas más comunes. [54] Se ha encontrado mutación o expresión epigenéticamente disminuida [55] de ARID1A en 17 tipos de cáncer. [56] Los estudios preclínicos en células y en ratones muestran que la letalidad sintética para la deficiencia de ARID1A ocurre ya sea por inhibición de la actividad de metiltransferasa de EZH2, [57] [58] o con la adición del inhibidor de quinasa dasatinib. [59]

Otro enfoque consiste en inactivar individualmente cada gen de un genoma y observar el efecto en las células normales y cancerosas. [60] [61] Si la inactivación de un gen que de otro modo no sería esencial tiene poco o ningún efecto en las células sanas, pero es letal para las células cancerosas que contienen un oncogén mutado, entonces la supresión sistémica del gen inactivado puede destruir las células cancerosas mientras que deja las sanas relativamente intactas. La técnica se utilizó para identificar inhibidores de PARP-1 para tratar los cánceres asociados a BRCA1/BRCA2. [62] [63] En este caso, la presencia combinada de la inhibición de PARP-1 y de las mutaciones asociadas al cáncer en los genes BRCA es letal sólo para las células cancerosas.

Bases de datos para la investigación del cáncer

El Proyecto Genoma del Cáncer es una iniciativa para mapear todas las mutaciones somáticas en el cáncer. El proyecto secuencia sistemáticamente los exones y las uniones de empalme flanqueantes de los genomas de tumores primarios y líneas celulares cancerosas. El software COSMIC muestra los datos generados a partir de estos experimentos. Hasta febrero de 2008, el CGP había identificado 4.746 genes y 2.985 mutaciones en 1.848 tumores.

El Proyecto de Anatomía del Genoma del Cáncer incluye información sobre investigaciones sobre genomas, transcriptomas y proteomas del cáncer.

Progenetix es una base de datos de referencia oncogenómica que presenta datos tumorales citogenéticos y citogenéticos moleculares.

Oncomine ha recopilado datos de los perfiles del transcriptoma del cáncer.

La base de datos oncogenómica integradora IntOGen y los conjuntos de datos Gitools integran datos oncogenómicos humanos multidimensionales clasificados por tipo de tumor. La primera versión de IntOGen se centró en el papel de la expresión genética desregulada y la CNV en el cáncer. [64] Una versión posterior hizo hincapié en los genes impulsores del cáncer mutacionales en 28 tipos de tumores. [65] [66] Todas las versiones de los datos de IntOGen están disponibles en la base de datos IntOGen.

El Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer es el mayor proyecto de recopilación de datos sobre el genoma del cáncer humano. Se puede acceder a los datos a través del sitio web del ICGC. BioExpress® Oncology Suite contiene datos de expresión génica de muestras de tumores primarios, metastásicos y benignos y muestras normales, incluidos controles adyacentes emparejados. La suite incluye muestras de neoplasias hematológicas de muchos cánceres conocidos.

Las bases de datos específicas para animales modelo incluyen la Base de Datos de Genes de Cáncer Marcados con Retrovirus (RTCGD), que compiló investigaciones sobre mutagénesis insercional de transposones y retrovirus en tumores de ratones.

Familias de genes

El análisis mutacional de familias de genes completas reveló que los genes de la misma familia tienen funciones similares, como lo predicen las secuencias de codificación y los dominios proteicos similares . Dos de estas clases son la familia de las quinasas , involucrada en la adición de grupos fosfato a las proteínas y la familia de las fosfatasas , involucrada en la eliminación de grupos fosfato de las proteínas. [67] Estas familias se examinaron por primera vez debido a su aparente papel en la transducción de señales celulares de crecimiento o muerte celular. En particular, más del 50% de los cánceres colorrectales tienen una mutación en un gen de quinasa o fosfatasa. El gen de las fosfatidilinositold 3-quinasas ( PIK3CA ) codifica quinasas lipídicas que comúnmente contienen mutaciones en cáncer colorrectal, de mama, gástrico, de pulmón y varios otros cánceres. [68] [69] Las terapias farmacológicas pueden inhibir PIK3CA. Otro ejemplo es el gen BRAF , uno de los primeros en estar implicado en los melanomas. [70] BRAF codifica una serina / treonina quinasa que está involucrada en la vía de señalización del crecimiento RAS-RAF -MAPK . Las mutaciones en BRAF causan fosforilación constitutiva y actividad en el 59% de los melanomas. Antes de BRAF, el mecanismo genético del desarrollo del melanoma era desconocido y, por lo tanto, el pronóstico para los pacientes era malo. [71]

ADN mitocondrial

Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) están relacionadas con la formación de tumores. Se han identificado cuatro tipos de mutaciones del ADNmt: [72]

Mutaciones puntuales

Se han observado mutaciones puntuales en la región codificante y no codificante del ADNmt contenido en las células cancerosas. En individuos con cáncer de vejiga, cabeza/cuello y pulmón, las mutaciones puntuales dentro de la región codificante muestran signos de semejanza entre sí. Esto sugiere que cuando una célula sana se transforma en una célula tumoral (una transformación neoplásica), las mitocondrias parecen volverse homogéneas. Las abundantes mutaciones puntuales ubicadas dentro de la región no codificante, D-loop , de las mitocondrias cancerosas sugieren que las mutaciones dentro de esta región podrían ser una característica importante en algunos cánceres. [72]

Eliminaciones

Este tipo de mutación se detecta esporádicamente debido a su pequeño tamaño (< 1 kb). La aparición de ciertas mutaciones específicas del mtADN (deleción de 264 pb y deleción de 66 pb en el gen de la subunidad 1 del complejo ND1) en múltiples tipos de cáncer proporciona cierta evidencia de que pequeñas deleciones del mtADN podrían aparecer al comienzo de la tumorogénesis . También sugiere que la cantidad de mitocondrias que contienen estas deleciones aumenta a medida que progresa el tumor. Una excepción es una deleción relativamente grande que aparece en muchos cánceres (conocida como la "deleción común"), pero se han encontrado más deleciones a gran escala del mtADN en células normales en comparación con las células tumorales. Esto puede deberse a un proceso aparentemente adaptativo de las células tumorales para eliminar cualquier mitocondria que contenga estas deleciones a gran escala (la "deleción común" es > 4 kb). [72]

Inserciones

Dos pequeñas inserciones de ADNmt de ~260 y ~520 pb pueden estar presentes en el cáncer de mama, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular (HCC) y cáncer de colon y en células normales. No se ha establecido ninguna correlación entre estas inserciones y el cáncer. [73]

Mutaciones en el número de copias

La caracterización del ADNmt mediante ensayos de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real muestra la presencia de una alteración cuantitativa del número de copias del ADNmt en muchos cánceres. Se espera que el aumento del número de copias se produzca debido al estrés oxidativo. Por otro lado, se cree que la disminución se debe a mutaciones puntuales somáticas en el sitio de origen de la replicación de la cadena H y/o el tramo c homopolimérico D310 en la región del bucle D, mutaciones en la vía mediada por p53 (gen supresor de tumores) y/o una actividad enzimática ineficiente debido a mutaciones de POLG . Cualquier aumento/disminución del número de copias permanece constante dentro de las células tumorales. El hecho de que la cantidad de ADNmt sea constante en las células tumorales sugiere que la cantidad de ADNmt está controlada por un sistema mucho más complicado en las células tumorales, en lugar de simplemente alterarse como consecuencia de la proliferación celular anormal. El papel del contenido de ADNmt en los cánceres humanos aparentemente varía para los tipos o sitios tumorales particulares. [72]

El 57,7% (500/867) contenía putaciones puntuales somáticas y de las 1172 mutaciones estudiadas, el 37,8% (443/1127) se ubicaban en la región de control del bucle D, el 13,1% (154/1172) se ubicaban en los genes de ARNt o ARNr y el 49,1% (575/1127) se encontraron en los genes de ARNm necesarios para producir complejos requeridos para la respiración mitocondrial.

Aplicaciones de diagnóstico

Algunos fármacos contra el cáncer se dirigen al ADNmt y han demostrado resultados positivos en la eliminación de células tumorales. Las investigaciones han utilizado mutaciones mitocondriales como biomarcadores para la terapia de células cancerosas. Es más fácil dirigirse a la mutación dentro del ADN mitocondrial que al ADN nuclear porque el genoma mitocondrial es mucho más pequeño y es más fácil detectar mutaciones específicas. Las alteraciones del contenido de ADNmt encontradas en muestras de sangre podrían servir como un marcador de detección para predecir la susceptibilidad futura al cáncer, así como para rastrear la progresión de tumores malignos. Junto con estas características potencialmente útiles del ADNmt, no está bajo el control del ciclo celular y es importante para mantener la generación de ATP y la homeostasis mitocondrial. Estas características hacen que dirigirse al ADNmt sea una estrategia terapéutica práctica. [72]

Biomarcadores del cáncer

Existen varios biomarcadores que pueden ser útiles para la estadificación, el pronóstico y el tratamiento del cáncer. Pueden incluir polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), aberraciones cromosómicas , cambios en el número de copias de ADN, inestabilidad de microsatélites, metilación de la región promotora o incluso niveles altos o bajos de proteínas. [90] Entre 2013 y 2019, solo el 6,8 % de las personas con cáncer en 2 estados de EE. UU. se sometieron a pruebas genéticas, lo que sugiere una amplia subutilización de la información que podría mejorar las decisiones de tratamiento y los resultados de los pacientes. [91]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Strausberg RL, Simpson AJ, Old LJ, Riggins GJ (mayo de 2004). "Oncogenómica y el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer". Nature . 429 (6990): 469–74. Bibcode :2004Natur.429..469S. doi :10.1038/nature02627. PMID  15164073. S2CID  37628107.
  2. ^ Ting AH, McGarvey KM, Baylin SB (2006). "El epigenoma del cáncer: componentes y correlatos funcionales". Genes Dev . 20 (23): 3215–31. doi : 10.1101/gad.1464906 . PMID  17158741.
  3. ^ Jones PA, Baylin SB (2007). "La epigenómica del cáncer". Cell . 128 (4): 683–92. doi :10.1016/j.cell.2007.01.029. PMC 3894624 . PMID  17320506. 
  4. ^ Li D, Zhang B, Xing X, Wang T (2015). "Combinación de MeDIP-seq y MRE-seq para investigar la metilación de CpG en todo el genoma". Métodos . 72 : 29–40. doi :10.1016/j.ymeth.2014.10.032. PMC 4300244 . PMID  25448294. 
  5. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). "Descubrimiento y validación de marcadores hipermetilados para el cáncer colorrectal". Dis. Markers . 2016 : 2192853. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574 . PMID  27493446. 
  6. ^ ab Strausberg RL, Simpson AJ (enero de 2010). "Análisis del cáncer de todo el genoma como un enfoque para una comprensión más profunda de la biología tumoral". Br. J. Cancer . 102 (2): 243–8. doi :10.1038/sj.bjc.6605497. PMC 2816661 . PMID  20029419. 
  7. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). "Paisajes del genoma del cáncer". Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  8. ^ Luo Y, Wong CJ, Kaz AM, Dzieciatkowski S, Carter KT, Morris SM, Wang J, Willis JE, Makar KW, Ulrich CM, Lutterbaugh JD, Shrubsole MJ, Zheng W, Markowitz SD, Grady WM (2014). "Las diferencias en las firmas de metilación del ADN revelan múltiples vías de progresión desde el adenoma hasta el cáncer colorrectal". Gastroenterología . 147 (2): 418–29.e8. doi :10.1053/j.gastro.2014.04.039. PMC 4107146 . PMID  24793120. 
  9. ^ Ley TJ, Mardis ER, Ding L, Fulton B, McLellan MD, Chen K, et al. (noviembre de 2008). "Secuenciación de ADN de un genoma de leucemia mieloide aguda citogenéticamente normal". Nature . 456 (7218): 66–72. Bibcode :2008Natur.456...66L. doi :10.1038/nature07485. PMC 2603574 . PMID  18987736. 
  10. ^ ab Peikoff, Kira (16 de octubre de 2015). "Lo que las recuperaciones milagrosas nos dicen sobre cómo vencer el cáncer". Popular Mechanics . Consultado el 28 de abril de 2016 .
  11. ^ Bardelli A. ; Velculescu VE (2005). "Análisis mutacional de familias de genes en el cáncer humano". Current Opinion in Genetics & Development . 15 (1): 5–12. doi :10.1016/j.gde.2004.12.009. PMID  15661527.
  12. ^ Benvenuti S.; Arena S.; Bardelli A. (2005). "Identificación de genes del cáncer mediante el perfil mutacional de genomas tumorales". FEBS Letters . 579 (8): 1884–1890. doi :10.1016/j.febslet.2005.02.015. PMID  15763568. S2CID  31708201.
  13. ^ Shih IM; Wang TL (2005). "Aplicar tecnologías innovadoras para explorar el genoma del cáncer". Current Opinion in Oncology . 17 (1): 33–38. doi :10.1097/01.cco.0000147382.97085.e4. PMID  15608510. S2CID  39104975.
  14. ^ Greshock J, Naylor TL, Margolin A, Diskin S, Cleaver SH, Futreal PA, et al. (enero de 2004). "Hibridación genómica comparativa basada en matriz con resolución de 1 Mb utilizando un conjunto de clones BAC optimizado para el análisis de genes del cáncer". Genome Res . 14 (1): 179–87. doi :10.1101/gr.1847304. PMC 314295 . PMID  14672980. 
  15. ^ Lucito R, Healy J, Alexander J, Reiner A, Esposito D, Chi M, et al. (octubre de 2003). "Análisis de microarrays de oligonucleótidos representacionales: un método de alta resolución para detectar la variación del número de copias del genoma". Genome Res . 13 (10): 2291–305. doi :10.1101/gr.1349003. PMC 403708 . PMID  12975311. 
  16. ^ Hu M, Yao J, Polyak K (2006). "Cariotipado digital específico de la metilación". Nat Protoc . 1 (3): 1621–36. doi :10.1038/nprot.2006.278. PMID  17406428. S2CID  10554933.
  17. ^ Körner H, Epanchintsev A, Berking C, Schuler-Thurner B, Speicher MR, Menssen A, Hermeking H (enero de 2007). "El cariotipo digital revela una inactivación frecuente del gen de la distrofina/DMD en el melanoma maligno". Cell Cycle . 6 (2): 189–98. doi : 10.4161/cc.6.2.3733 . PMID  17314512.
  18. ^ Volik S, Zhao S, Chin K, Brebner JH, Herndon DR, Tao Q, et al. (junio de 2003). "Perfiles de secuencia final: análisis basado en secuencias de genomas aberrantes". Proc. Natl. Sci. USA . 100 (13): 7696–701. Bibcode :2003PNAS..100.7696V. doi : 10.1073/pnas.1232418100 . PMC 164650 . PMID  12788976. 
  19. ^ Van, de Vijver MJ; et al. (2002). "Una firma de expresión genética como predictor de supervivencia en cáncer de mama". New England Journal of Medicine . 347 (25): 1999–2009. doi :10.1056/NEJMoa021967. hdl : 1874/15577 . PMID  12490681.
  20. ^ van 't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Bernards R, Friend SH (2003). "El perfil de expresión predice el resultado en el cáncer de mama". Breast Cancer Res . 5 (1): 57–8. doi : 10.1186/bcr562 . PMC 154139 . PMID  12559048. 
  21. ^ Xu Q.; Lee C. (2003). "Descubrimiento de nuevas formas de empalme y análisis funcional del empalme alternativo específico del cáncer en secuencias expresadas en humanos". Nucleic Acids Research . 31 (19): 5635–5643. doi :10.1093/nar/gkg786. PMC 206480 . PMID  14500827. 
  22. ^ Gonzalez-Perez A, Mustonen V, Reva B, Ritchie GR, Creixell P, Karchin R, et al. (agosto de 2013). "Enfoques computacionales para identificar variantes genéticas funcionales en genomas de cáncer". Nat. Methods . 10 (8): 723–9. doi :10.1038/nmeth.2562. PMC 3919555 . PMID  23900255. 
  23. ^ Hanash SM (septiembre de 2000). "Operomics: análisis molecular de tejidos desde el ADN hasta el ARN y la proteína". Clin. Chem. Lab. Med . 38 (9): 805–13. doi :10.1515/CCLM.2000.116. PMID  11097332. S2CID  34163524.
  24. ^ Peeper D, Berns A (junio de 2006). "Oncogenómica entre especies en la identificación de genes del cáncer". Cell . 125 (7): 1230–3. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.018 . PMID  16814709.
  25. ^ Rogozin IB, Pavlov YI, Goncearenco A, De S, Lada AG, Poliakov E, Panchenko AR, Cooper DN (noviembre de 2018). "Firmas mutacionales y motivos mutables en genomas de cáncer". Brief. Bioinformática . 19 (6): 1085–1101. doi :10.1093/bib/bbx049. PMC 6454500 . PMID  28498882. 
  26. ^ Gao D, Herman JG , Guo M (2016). "El valor clínico de los cambios epigenéticos aberrantes de los genes de reparación del daño del ADN en el cáncer humano". Oncotarget . 7 (24): 37331–37346. doi :10.18632/oncotarget.7949. PMC 5095080 . PMID  26967246. 
  27. ^ Kastan MB (2008). "Respuestas al daño del ADN: mecanismos y funciones en enfermedades humanas: conferencia del premio GHA Clowes Memorial Award 2007" (PDF) . Mol. Cancer Res . 6 (4): 517–24. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  28. ^ Bernstein, C; Prasad, AR; Nfonsam, V; Bernstein, H. (2013). "Capítulo 16: Daño del ADN, reparación del ADN y cáncer". En Chen, Clark (ed.). Nuevas direcciones de investigación en reparación del ADN . BoD – Libros a pedido. pág. 413. ISBN 978-953-51-1114-6.
  29. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento génico y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en una isla CpG del promotor exógeno". PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  30. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, et al. (julio de 2007). "Daños en el ADN, reparación dirigida por homología y metilación del ADN". PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID  17616978. 
  31. ^ Coulondre C, Miller JH, Farabaugh PJ, Gilbert W (agosto de 1978). "Base molecular de los puntos calientes de sustitución de bases en Escherichia coli". Nature . 274 (5673): 775–80. Bibcode :1978Natur.274..775C. doi :10.1038/274775a0. PMID  355893. S2CID  4165194.
  32. ^ Cooper DN, Youssoufian H (febrero de 1988). "El dinucleótido CpG y la enfermedad genética humana". Hum. Genet . 78 (2): 151–5. doi :10.1007/bf00278187. PMID  3338800. S2CID  41948691.
  33. ^ ab Rogozin IB, Kolchanov NA (noviembre de 1992). "Hipermutagénesis somática en genes de inmunoglobulinas. II. Influencia de secuencias de bases vecinas en la mutagénesis". Biochim. Biofísica. Acta . 1171 (1): 11–8. doi :10.1016/0167-4781(92)90134-l. ISSN  0006-3002. PMID  1420357.
  34. ^ Rogozin IB, Pavlov YI, Bebenek K, Matsuda T, Kunkel TA (junio de 2001). "Los puntos calientes de mutación somática se correlacionan con el espectro de error eta de la ADN polimerasa". Nat. Immunol . 2 (6): 530–6. doi :10.1038/88732. ISSN  1529-2908. PMID  11376340. S2CID  12807889.
  35. ^ Nik-Zainal S, Alexandrov LB, Wedge DC, Van Loo P, Greenman CD, Raine K, et al. (mayo de 2012). "Procesos mutacionales que moldean los genomas de 21 cánceres de mama". Cell . 149 (5): 979–93. doi :10.1016/j.cell.2012.04.024. PMC 3414841 . PMID  22608084. 
  36. ^ Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Campbell PJ, Stratton MR (enero de 2013). "Descifrando las firmas de los procesos mutacionales que operan en el cáncer humano". Cell Rep . 3 (1): 246–59. doi :10.1016/j.celrep.2012.12.008. PMC 3588146 . PMID  23318258. 
  37. ^ Rosenthal R, McGranahan N, Herrero J, Taylor BS, Swanton C (febrero de 2016). "DeconstructSigs: la delimitación de los procesos mutacionales en tumores individuales distingue las deficiencias en la reparación del ADN y los patrones de evolución del carcinoma". Genome Biol . 17 : 31. doi : 10.1186/s13059-016-0893-4 . PMC 4762164. PMID  26899170 . 
  38. ^ Goncearenco A, Rager SL, Li M, Sang QX, Rogozin IB, Panchenko AR (julio de 2017). "Explorando los procesos mutacionales de fondo para descifrar la heterogeneidad genética del cáncer". Nucleic Acids Res . 45 (W1): W514–W522. doi :10.1093/nar/gkx367. PMC 5793731 . PMID  28472504. 
  39. ^ abc Muller FL, Colla S, Aquilanti E, Manzo VE, Genovese G, Lee J, et al. ( agosto de 2012 ) . " Las deleciones  de los receptores ... 
  40. ^ Muller FL, Aquilanti EA, DePinho RA (noviembre de 2015). "Letalidad colateral: una nueva estrategia terapéutica en oncología". Trends Cancer . 1 (3): 161–173. doi :10.1016/j.trecan.2015.10.002. PMC 4746004 . PMID  26870836. 
  41. ^ Poyner RR, Reed GH (agosto de 1992). "Estructura del complejo de catión bis divalente con fosfonoacetohidroxamato en el sitio activo de la enolasa". Bioquímica . 31 (31): 7166–73. doi :10.1021/bi00146a020. PMID  1322695.
  42. ^ Joseph J, Cruz-Sánchez FF, Carreras J (junio de 1996). "Actividad de enolasa y distribución de isoenzimas en regiones cerebrales humanas y tumores". J. Neurochem . 66 (6): 2484–90. doi :10.1046/j.1471-4159.1996.66062484.x. PMID  8632173. S2CID  24655147.
  43. ^ ab Leonard PG, Satani N, Maxwell D, Lin YH, Hammoudi N, Peng Z, et al. (diciembre de 2016). "SF2312 es un inhibidor natural de fosfonato de la enolasa". Nat. Chem. Biol . 12 (12): 1053–1058. doi : 10.1038/nchembio.2195. PMC 5110371. PMID  27723749. 
  44. ^ ab Dey P, Baddour J, Muller F, Wu CC, Wang H, Liao WT, et al. (febrero de 2017). "La eliminación genómica de la enzima málica 2 confiere letalidad colateral en el cáncer de páncreas". Nature . 542 (7639): 119–123. Bibcode :2017Natur.542..119D. doi :10.1038/nature21052. PMC 5398413 . PMID  28099419. 
  45. ^ Liou GY, Döppler H, DelGiorno KE, Zhang L, Leitges M, Crawford HC, Murphy MP, Storz P (marzo de 2016). "El estrés oxidativo mitocondrial inducido por KRas mutante en células acinares regula positivamente la señalización de EGFR para impulsar la formación de lesiones precancerosas pancreáticas". Cell Rep . 14 (10): 2325–36. doi :10.1016/j.celrep.2016.02.029. PMC 4794374 . PMID  26947075. 
  46. ^ Oike T, Ogiwara H, Tominaga Y, Ito K, Ando O, Tsuta K, et al. (septiembre de 2013). "Una estrategia basada en la letalidad sintética para tratar cánceres que albergan una deficiencia genética en el factor de remodelación de la cromatina BRG1". Cancer Res . 73 (17): 5508–18. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-4593 . PMID  23872584.
  47. ^ Murata S, Zhang C, Finch N, Zhang K, Campo L, Breuer EK (2016). "Predictores y moduladores de la letalidad sintética: una actualización sobre los inhibidores de PARP y la medicina personalizada". Biomed Res Int . 2016 : 2346585. doi : 10.1155/2016/2346585 . PMC 5013223. PMID  27642590 . 
  48. ^ Lok BH, Carley AC, Tchang B, Powell SN (2013). "La inactivación de RAD52 es sintéticamente letal con deficiencias en BRCA1 y PALB2 además de BRCA2 a través de la recombinación homóloga mediada por RAD51". Oncogene . 32 (30): 3552–8. doi :10.1038/onc.2012.391. PMC 5730454 . PMID  22964643. 
  49. ^ Cramer-Morales K, Nieborowska-Skorska M, Scheibner K, Padget M, Irvine DA, Sliwinski T, Haas K, Lee J, Geng H, Roy D, Slupianek A, Rassool FV, Wasik MA, Childers W, Copland M, Müschen M, Civin CI, Skorski T (2013). "Letalidad sintética personalizada inducida por la selección de RAD52 en leucemias identificadas por mutación genética y perfil de expresión". Sangre . 122 (7): 1293–304. doi :10.1182/blood-2013-05-501072. PMC 3744994 . PMID  23836560. 
  50. ^ Eshleman JR, Lang EZ, Bowerfind GK, Parsons R, Vogelstein B, Willson JK, Veigl ML, Sedwick WD, Markowitz SD (1995). "El aumento de la tasa de mutación en el locus hprt acompaña a la inestabilidad de microsatélites en el cáncer de colon". Oncogene . 10 (1): 33–7. PMID  7824277.
  51. ^ Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. (2015). "Bloqueo de PD-1 en tumores con deficiencia en la reparación de desajustes". N. Engl. J. Med . 372 (26): 2509–20. doi :10.1056/NEJMoa1500596. PMC 4481136. PMID  26028255 . 
  52. ^ Watanabe R, Ui A, Kanno S, Ogiwara H, Nagase T, Kohno T, Yasui A (2014). "Los factores SWI/SNF necesarios para la resistencia celular al daño del ADN incluyen ARID1A y ARID1B y muestran estabilidad proteica interdependiente". Cancer Res . 74 (9): 2465–75. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608 . PMID  24788099.
  53. ^ Raab JR, Resnick S, Magnuson T (2015). "Regulación transcripcional de todo el genoma mediada por complejos SWI/SNF bioquímicamente distintos". PLOS Genet . 11 (12): e1005748. doi : 10.1371/journal.pgen.1005748 . PMC 4699898 . PMID  26716708. 
  54. ^ Lawrence MS, Stojanov P, Mermel CH, Robinson JT, Garraway LA, Golub TR, Meyerson M, Gabriel SB, Lander ES, Getz G (2014). "Análisis de descubrimiento y saturación de genes de cáncer en 21 tipos de tumores". Nature . 505 (7484): 495–501. Bibcode :2014Natur.505..495L. doi :10.1038/nature12912. PMC 4048962 . PMID  24390350. 
  55. ^ Zhang X, Sun Q, Shan M, Niu M, Liu T, Xia B, Liang X, Wei W, Sun S, Zhang Y, Liu XS, Song Q, Yang Y, Ma Y, Liu Y, Yang L, Ren Y, Zhang G, Pang D (2013). "La hipermetilación del promotor del gen ARID1A es responsable de su baja expresión de ARNm en muchos cánceres de mama invasivos". PLOS ONE . ​​8 (1): e53931. Bibcode :2013PLoSO...853931Z. doi : 10.1371/journal.pone.0053931 . PMC 3549982 . PMID  23349767. 
  56. ^ Wu JN, Roberts CW (2013). "Mutaciones de ARID1A en el cáncer: ¿otro supresor tumoral epigenético?". Cancer Discov . 3 (1): 35–43. doi :10.1158/2159-8290.CD-12-0361. PMC 3546152 . PMID  23208470. 
  57. ^ Bitler BG, Aird KM, Garipov A, Li H, Amatangelo M, Kossenkov AV, Schultz DC, Liu Q, Shih IeM, Conejo-Garcia JR, Speicher DW, Zhang R (2015). "Letalidad sintética al apuntar a la actividad de la metiltransferasa EZH2 en cánceres con mutación ARID1A". Nat. Med . 21 (3): 231–8. doi :10.1038/nm.3799. PMC 4352133. PMID  25686104 . 
  58. ^ Kim KH, Kim W, Howard TP, Vazquez F, Tsherniak A, Wu JN, Wang W, Haswell JR, Walensky LD, Hahn WC, Orkin SH, Roberts CW (2015). "Los cánceres con mutaciones SWI/SNF dependen de la actividad catalítica y no catalítica de EZH2". Nat. Med . 21 (12): 1491–6. doi :10.1038/nm.3968. PMC 4886303. PMID  26552009 . 
  59. ^ Miller RE, Brough R, Bajrami I, Williamson CT, McDade S, Campbell J, et al. (2016). "Tratamiento letal sintético de tumores de células claras de ovario con mutación ARID1A con dasatinib" (PDF) . Mol. Cancer Ther . 15 (7): 1472–84. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-15-0554 . PMID  27364904.
  60. ^ Kaelin WG (2005). "El concepto de letalidad sintética en el contexto de la terapia contra el cáncer". Nature Reviews Cancer . 5 (9): 689–698. doi :10.1038/nrc1691. PMID  16110319. S2CID  3218512.
  61. ^ O'Connor MJ; Martin NMB; Smith GCM (2007). "Terapias dirigidas contra el cáncer basadas en la inhibición de la reparación de roturas de la cadena de ADN". Oncogene . 26 (56): 7816–7824. doi :10.1038/sj.onc.1210879. PMID  18066095. S2CID  33955861.
  62. ^ Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Johnson DA, Richardson TB, Santarosa M, Dillon KJ, Hickson I, Knights C, Martin NM, Jackson SP, Smith GC, Ashworth A (abril de 2005). "Ataque al defecto de reparación del ADN en células mutantes BRCA como estrategia terapéutica". Nature . 434 (7035): 917–21. Bibcode :2005Natur.434..917F. doi :10.1038/nature03445. PMID  15829967. S2CID  4364706.
  63. ^ Bryant HE; Schultz, Niklas; Thomas, Huw D.; Parker, Kayan M.; Flower, Dan; Lopez, Elena; Kyle, Suzanne; Meuth, Mark; Curtin, Nicola J.; Helleday, Thomas; et al. (2005). "Eliminación específica de tumores deficientes en BRCA2 con inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa". Nature . 434 (7035): 913–917. Bibcode :2005Natur.434..913B. doi :10.1038/nature03443. PMID  15829966. S2CID  4391043.
  64. ^ Gundem G, Perez-Llamas C, Jene-Sanz A, Kedzierska A, Islam A, Deu-Pons J, Furney SJ, Lopez-Bigas N (febrero de 2010). "IntOGen: integración y minería de datos de datos oncogenómicos multidimensionales". Nat. Métodos . 7 (2): 92–3. doi :10.1038/nmeth0210-92. hdl : 10230/28107 . PMID  20111033. S2CID  205417208.
  65. ^ Gonzalez-Perez A, Perez-Llamas C, Deu-Pons J, Tamborero D, Schroeder MP, Jene-Sanz A, Santos A, Lopez-Bigas N (noviembre de 2013). "IntOGen-mutations identify cancer drivers across tumor types" (Las mutaciones de IntOGen identifican factores desencadenantes del cáncer en distintos tipos de tumores). Nat. Methods . 10 (11): 1081–2. doi :10.1038/nmeth.2642. PMC 5758042 . PMID  24037244. 
  66. ^ Rubio-Pérez C, Tamborero D, Schroeder MP, Antolín AA, Deu-Pons J, Pérez-Llamas C, Mestres J, González-Pérez A, López-Bigas N (marzo de 2015). "La prescripción in silico de fármacos contra el cáncer a cohortes de 28 tipos de tumores revela oportunidades de focalización". Célula cancerosa . 27 (3): 382–96. doi : 10.1016/j.ccell.2015.02.007 . hdl : 10230/33093 . PMID  25759023.
  67. ^ Blume-Jensen P, Hunter T (mayo de 2001). "Señalización de quinasas oncogénicas". Nature . 411 (6835): 355–65. Bibcode :2001Natur.411..355B. doi :10.1038/35077225. PMID  11357143. S2CID  4428819.
  68. ^ Bardelli A, et al. (2003). "Análisis mutacional del cinoma de tirosina en cánceres colorrectales". Science . 300 (5621): 949. doi :10.1126/science.1082596. PMID  12738854. S2CID  85934154.
  69. ^ Samuels Y , Wang Z, Bardelli A, Silliman N, Ptak J, Szabo S, Yan H, Gazdar A, Powell SM, Riggins GJ, Willson JK, Markowitz S, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE (abril de 2004). "Alta frecuencia de mutaciones del gen PIK3CA en cánceres humanos". Ciencia . 304 (5670): 554. doi :10.1126/science.1096502. PMID  15016963. S2CID  10147415.
  70. ^ Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. (junio de 2002). "Mutaciones del gen BRAF en el cáncer humano" (PDF) . Nature . 417 (6892): 949–54. Bibcode :2002Natur.417..949D. doi :10.1038/nature00766. PMID  12068308. S2CID  3071547.
  71. ^ Danson S.; Lorigan P. (2005). "Mejora de los resultados en el melanoma maligno avanzado: actualización sobre la terapia sistémica". Drugs . 65 (6): 733–743. doi :10.2165/00003495-200565060-00002. PMID  15819587. S2CID  46969987.
  72. ^ abcde Yu, Man (2012). Mutaciones somáticas del ADN mitocondrial en cánceres humanos . Avances en química clínica. Vol. 57. págs. 99-138. doi :10.1016/B978-0-12-394384-2.00004-8. ISBN 9780123943842. Número de identificación personal  22870588.
  73. ^ Hung, WY; JC Lin; LM Lee; et al. (2008). "Duplicación/triplicación en tándem correlacionada con variación del estiramiento de policitosina en la región D-loop del ADN mitocondrial humano". Mutagénesis . 23 (2): 137–142. doi : 10.1093/mutage/gen002 . PMID  18252697.
  74. ^ Fliss, MS; Usadel, H.; Caballero, OL; et al. (2000). "Detección fácil de mutaciones del ADN mitocondrial en tumores y fluidos corporales". Science . 287 (5460): 2017–2019. Bibcode :2000Sci...287.2017F. doi :10.1126/science.287.5460.2017. PMID  10720328. S2CID  24438279.
  75. ^ ab Dani, MA; SU Dani; SP Lima; et al. (2004). "Una cantidad menor de ΔmtDNA4977 de lo normal en varios tipos de tumores sugiere que las células cancerosas están esencialmente libres de esta mutación". Genet. Mol. Res . 3 (3): 395–409. PMID  15614730.
  76. ^ Ye, C.; XO Shu; W. Wen; et al. (2008). "Análisis cuantitativo de la deleción de 4977 pb del ADN mitocondrial en el cáncer de mama esporádico y las enfermedades mamarias benignas". Breast Cancer Res. Treat . 108 (3): 427–434. doi :10.1007/s10549-007-9613-9. PMC 3836503 . PMID  17541740. 
  77. ^ Tseng, LM; PH Yin; CW Chi; et al. (2006). "Mutaciones del ADN mitocondrial y depleción del ADN mitocondrial en el cáncer de mama". Genes Cromosomas Cáncer . 45 (7): 629–638. doi :10.1002/gcc.20326. PMID  16568452. S2CID  21181048.
  78. ^ Zhu, W.; W. Qin; P. Bradley; A. Wessel; CL Puckett; ER Sauter (2005). "Mutaciones del ADN mitocondrial en tejido de cáncer de mama y en líquido aspirado del pezón". Carcinogénesis . 26 (1): 145–152. doi : 10.1093/carcin/bgh282 . PMID  15375011.
  79. ^ Zhou S, Kachhap S, Sun W, Wu G, Chuang A, Poeta L, Grumbine L, Mithani SK, Chatterjee A, Koch W, Westra WH, Maitra A, Glazer C, Carducci M, Sidransky D, McFate T, Verma A, Califano JA (mayo de 2007). "Frecuencia e implicaciones fenotípicas de las mutaciones del ADN mitocondrial en cánceres de células escamosas humanas de cabeza y cuello". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 104 (18): 7540–5. Código Bib : 2007PNAS..104.7540Z. doi : 10.1073/pnas.0610818104 . PMC 1863503 . PMID  17456604. 
  80. ^ Poetsch M, Petersmann A, Lignitz E, Kleist B (marzo de 2004). "Relación entre la inestabilidad del ADN mitocondrial, grandes deleciones del ADN mitocondrial y la inestabilidad de los microsatélites nucleares en carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello". Diagn. Mol. Pathol . 13 (1): 26–32. doi :10.1097/00019606-200403000-00005. PMID  15163006. S2CID  21271445.
  81. ^ Tan, DJ; J. Chang; WL Chen; et al. (2004). "Mutaciones somáticas del ADN mitocondrial en el cáncer oral de masticadores de nueces de betel". Ann. NY Acad. Sci . 1011 (1): 310–316. Bibcode :2004NYASA1011..310T. doi :10.1196/annals.1293.030. PMID  15126307. S2CID  19794015.
  82. ^ Lee, HC; SH Li; JC Lin; CC Wu; DC Yeh; YH Wei (2004). "Mutaciones somáticas en el bucle D y disminución del número de copias de ADN mitocondrial en el carcinoma hepatocelular humano". Mutation Research . 547 (1–2): 71–78. doi :10.1016/j.mrfmmm.2003.12.011. PMID  15013701.
  83. ^ Yin, PH; CC Wu; JC Lin; CW Chi; YH Wei; HC Lee (2010). "Mutaciones somáticas del genoma mitocondrial en el carcinoma hepatocelular". Mitocondria . 10 (2): 174–182. doi :10.1016/j.mito.2009.12.147. PMID  20006738.
  84. ^ Tan, DJ; J. Chang; LL Liu; et al. (2006). "Importancia de las mutaciones somáticas y alteración del contenido del ADN mitocondrial en el cáncer de esófago". BMC Cancer . 6 : 93. doi : 10.1186/1471-2407-6-93 . PMC 1459869 . PMID  16620376. 
  85. ^ Kassauei K, Habbe N, Mullendore ME, Karikari CA, Maitra A, Feldmann G (2006). "Mutaciones del ADN mitocondrial en el cáncer de páncreas". Int J Gastrointest Cancer . 37 (2–3): 57–64. doi :10.1007/s12029-007-0008-2. PMID  17827523. S2CID  9716204.
  86. ^ Hung WY, Wu CW, Yin PH, Chang CJ, Li AF, Chi CW, Wei YH, Lee HC (marzo de 2010). "Mutaciones somáticas en el genoma mitocondrial y sus posibles funciones en la progresión del cáncer gástrico humano". Biochim. Biophys. Acta . 1800 (3): 264–70. doi :10.1016/j.bbagen.2009.06.006. PMID  19527772.
  87. ^ Wu CW, Yin PH, Hung WY, Li AF, Li SH, Chi CW, Wei YH, Lee HC (septiembre de 2005). "Mutaciones del ADN mitocondrial y depleción del ADN mitocondrial en el cáncer gástrico". Genes, cromosomas y cáncer . 44 (1): 19–28. doi :10.1002/gcc.20213. PMID  15892105. S2CID  11009518.
  88. ^ Yu, JJ; T. Yan (2010). "Efecto de la mutación del ADNmt en el grado de malignidad del tumor en pacientes con cáncer de próstata". Aging Male . 13 (3): 159–165. doi :10.3109/13685530903536668. PMID  20136572. S2CID  22017823.
  89. ^ Gomez-Zaera, M.; J. Abril; L. Gonzalez; et al. (2006). "Identificación de variantes de secuencia de ADN mitocondrial somático y germinal en pacientes con cáncer de próstata". Mutation Research . 595 (1–2): 42–51. doi :10.1016/j.mrfmmm.2005.10.012. PMID  16472830.
  90. ^ Ludwig JA, Weinstein JN (noviembre de 2005). "Biomarcadores en la estadificación, el pronóstico y la selección del tratamiento del cáncer". Nat. Rev. Cancer . 5 (11): 845–56. doi :10.1038/nrc1739. PMID  16239904. S2CID  25540232.
  91. ^ Kurian (3 de julio de 2023). «Pruebas genéticas de línea germinal después del diagnóstico de cáncer». JAMA . 330 (1): 43–51. doi :10.1001/jama.2023.9526. PMC 10242510 . PMID  37276540 . Consultado el 4 de julio de 2023 .