Los factores de virulencia (conocidos preferiblemente como factores de patogenicidad o efectores en botánica ) son estructuras celulares, moléculas y sistemas reguladores que permiten a los patógenos microbianos ( bacterias , virus , hongos y protozoos ) lograr lo siguiente: [1] [2]
Los patógenos específicos poseen una amplia gama de factores de virulencia. Algunos están codificados cromosómicamente y son intrínsecos a las bacterias (por ejemplo, cápsulas y endotoxinas ), mientras que otros se obtienen de elementos genéticos móviles como plásmidos y bacteriófagos (por ejemplo, algunas exotoxinas). Los factores de virulencia codificados en elementos genéticos móviles se propagan a través de la transferencia horizontal de genes y pueden convertir bacterias inofensivas en patógenos peligrosos. Bacterias como Escherichia coli O157:H7 obtienen la mayor parte de su virulencia de elementos genéticos móviles. Las bacterias gramnegativas secretan una variedad de factores de virulencia en la interfaz huésped-patógeno , a través del tráfico de vesículas de membrana como vesículas de membrana externa bacterianas para invasión, nutrición y otras comunicaciones célula-célula. Se ha descubierto que muchos patógenos han convergido en factores de virulencia similares para luchar contra las defensas del huésped eucariota . Estos factores de virulencia bacterianos obtenidos tienen dos rutas diferentes que se utilizan para ayudarlos a sobrevivir y crecer:
Las bacterias producen diversas adhesinas, entre ellas ácido lipoteicoico , adhesinas autotransportadoras triméricas y una amplia variedad de otras proteínas de superficie para adherirse al tejido huésped.
Las cápsulas, compuestas de carbohidratos, forman parte de la estructura externa de muchas células bacterianas, incluida la Neisseria meningitidis . Las cápsulas desempeñan un papel importante en la evasión inmunitaria, ya que inhiben la fagocitosis , además de proteger a las bacterias fuera del huésped.
Otro grupo de factores de virulencia que poseen las bacterias son las inmunoglobulinas (Ig) proteasas . Las inmunoglobulinas son anticuerpos expresados y secretados por los huéspedes en respuesta a una infección. Estas inmunoglobulinas desempeñan un papel importante en la destrucción del patógeno a través de mecanismos como la opsonización . Algunas bacterias, como Streptococcus pyogenes , son capaces de descomponer las inmunoglobulinas del huésped mediante proteasas.
Los virus también tienen factores de virulencia notables. La investigación experimental, por ejemplo, a menudo se centra en la creación de entornos que aíslan e identifican el papel de los " genes de virulencia específicos de nicho ". Se trata de genes que realizan tareas específicas dentro de tejidos o lugares específicos en momentos específicos; la suma total de genes específicos de nicho es la virulencia del virus . Los genes característicos de este concepto son los que controlan la latencia en algunos virus como el herpes. El herpesvirus murino gamma 68 (γHV68) y los herpesvirus humanos dependen de un subconjunto de genes que les permiten mantener una infección crónica al reactivarse cuando se cumplen condiciones ambientales específicas. Aunque no son esenciales para las fases líticas del virus, estos genes de latencia son importantes para promover la infección crónica y la replicación continua dentro de los individuos infectados. [6]
Algunas bacterias, como Streptococcus pyogenes , Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa , producen una variedad de enzimas que causan daño a los tejidos del huésped. Las enzimas incluyen hialuronidasa , que descompone el ácido hialurónico , un componente del tejido conectivo ; una variedad de proteasas y lipasas ; DNasas , que descomponen el ADN, y hemolisinas , que descomponen una variedad de células del huésped, incluidos los glóbulos rojos.
Un grupo importante de factores de virulencia son las proteínas que pueden controlar los niveles de activación de las GTPasas . Existen dos formas en las que actúan. Una es actuando como un GEF o GAP, y procediendo a parecerse a una proteína celular eucariota normal. La otra es modificando covalentemente la propia GTPasa. La primera forma es reversible; muchas bacterias como la Salmonella tienen dos proteínas para activar y desactivar las GTPasas. El otro proceso es irreversible, utilizando toxinas para cambiar completamente la GTPasa objetivo y apagar o anular la expresión génica.
Un ejemplo de un factor de virulencia bacteriano que actúa como una proteína eucariota es la proteína SopE de Salmonella, que actúa como un GEF, activando la GTPasa para crear más GTP. No modifica nada, pero acelera el proceso normal de internalización celular, lo que facilita la colonización de la bacteria dentro de una célula huésped.
YopT ( proteína externa T de Yersinia ) de Yersinia es un ejemplo de modificación del hospedador. Modifica la escisión proteolítica del extremo carboxilo terminal de RhoA, lo que libera a RhoA de la membrana. La ubicación incorrecta de RhoA hace que los efectores posteriores no funcionen.
Una categoría importante de factores de virulencia son las toxinas bacterianas, que se dividen en dos grupos: endotoxinas y exotoxinas . [4]
La endotoxina es un componente ( lipopolisacárido (LPS) ) de la pared celular de las bacterias gramnegativas. Es la parte lipídica A de este LPS la que es tóxica. [4] El lípido A es una endotoxina. Las endotoxinas desencadenan una inflamación intensa. Se unen a los receptores de los monocitos provocando la liberación de mediadores inflamatorios que inducen la desgranulación . Como parte de esta respuesta inmunitaria se liberan citocinas; estas pueden causar fiebre y otros síntomas observados durante la enfermedad. Si hay una gran cantidad de LPS presente, puede producirse un choque séptico (o choque endotóxico) que, en casos graves, puede provocar la muerte. Como glicolípidos (a diferencia de los péptidos), las endotoxinas no se unen a los receptores de células B o T y no provocan una respuesta inmunitaria adaptativa.
Las exotoxinas son secretadas activamente por algunas bacterias y tienen una amplia gama de efectos, incluida la inhibición de ciertas vías bioquímicas en el huésped. Las dos exotoxinas conocidas más potentes [4] son la toxina del tétanos ( tetanospasmina ) secretada por Clostridium tetani y la toxina botulínica secretada por Clostridium botulinum . Las exotoxinas también son producidas por una variedad de otras bacterias, incluidas Escherichia coli ; Vibrio cholerae (agente causante del cólera ); Clostridium perfringens (agente causante común de intoxicación alimentaria , así como gangrena gaseosa ) y Clostridium difficile (agente causante de colitis pseudomembranosa ). Un potente factor de virulencia de tres proteínas producido por Bacillus anthracis , llamado toxina del ántrax , desempeña un papel clave en la patogénesis del ántrax . Las exotoxinas son extremadamente inmunogénicas, lo que significa que desencadenan la respuesta humoral (los anticuerpos se dirigen a la toxina).
Algunos hongos también producen exotoxinas como recurso competitivo. Las toxinas, llamadas micotoxinas , impiden que otros organismos consuman los alimentos colonizados por los hongos. Al igual que ocurre con las toxinas bacterianas, existe una amplia variedad de toxinas fúngicas. Se podría decir que una de las micotoxinas más peligrosas es la aflatoxina producida por ciertas especies del género Aspergillus (en particular, A. flavus ). Si se ingiere repetidamente, esta toxina puede causar graves daños al hígado.
Ejemplos de factores de virulencia para Staphylococcus aureus son hialuronidasa , proteasa , coagulasa , lipasas , desoxirribonucleasas y enterotoxinas . Ejemplos para Streptococcus pyogenes son proteína M , ácido lipoteicoico , cápsula de ácido hialurónico , enzimas destructivas (incluyendo estreptoquinasa , estreptodornasa y hialuronidasa ) y exotoxinas (incluyendo estreptolisina ). Ejemplos para Listeria monocytogenes incluyen internalina A, internalina B, listeriolisina O y actA, todas las cuales se utilizan para ayudar a colonizar al huésped. Ejemplos para Yersinia pestis son una forma alterada de lipopolisacárido, sistema de secreción tipo tres y patogenicidad YopE y YopJ. El péptido citolítico Candidalysin es producido durante la formación de hifas por Candida albicans ; es un ejemplo de un factor de virulencia de un hongo. Otros factores de virulencia incluyen factores necesarios para la formación de biopelículas (por ejemplo, sortasas ) e integrinas (por ejemplo, beta-1 y 3). [7]
Se han propuesto estrategias para atacar los factores de virulencia y los genes que los codifican. [8] Las moléculas pequeñas que se están investigando por su capacidad para inhibir los factores de virulencia y la expresión de factores de virulencia incluyen alcaloides , [9] flavonoides , [10] y péptidos . [11] Se realizan estudios experimentales para caracterizar patógenos bacterianos específicos e identificar sus factores de virulencia específicos. Los científicos están tratando de comprender mejor estos factores de virulencia a través de la identificación y el análisis para comprender mejor el proceso infeccioso con la esperanza de que eventualmente se puedan producir nuevas técnicas de diagnóstico, compuestos antimicrobianos específicos y vacunas o toxoides efectivos para tratar y prevenir la infección. Hay tres formas experimentales generales para identificar los factores de virulencia: bioquímicamente, inmunológicamente y genéticamente. En su mayor parte, el enfoque genético es la forma más extensa de identificar los factores de virulencia bacterianos. El ADN bacteriano puede alterarse de patógeno a no patógeno, pueden introducirse mutaciones aleatorias en su genoma, pueden identificarse y mutarse genes específicos que codifican productos de membrana o secretores y pueden identificarse genes que regulan genes de virulencia.
Los experimentos con Yersinia pseudotuberculosis se han utilizado para cambiar el fenotipo de virulencia de bacterias no patógenas a patógenas. Debido a la transferencia horizontal de genes, es posible transferir un clon del ADN de Yersinia a una E. coli no patógena y hacer que expresen el factor de virulencia patógeno. El transposón , un elemento de ADN insertado al azar, también es una técnica experimental muy utilizada por los científicos para la mutagénesis del ADN de las bacterias. Estos transposones llevan un marcador que se puede identificar dentro del ADN. Cuando se coloca al azar, el transposón puede colocarse junto a un factor de virulencia o en medio de un gen de factor de virulencia, lo que detiene la expresión del factor de virulencia. Al hacerlo, los científicos pueden crear una biblioteca de genes utilizando estos marcadores y encontrar fácilmente los genes que causan el factor de virulencia.
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