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HOMBRE1

La menina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MEN1 . [5] Menin es un supuesto supresor de tumores asociado con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (síndrome MEN-1) y tiene herencia autosómica dominante. [6] Las variaciones en el gen MEN1 pueden causar adenomas hipofisarios, hiperparatiroidismo, tumores neuroendocrinos de páncreas, gastrinoma y cánceres adrenocorticales.

Los estudios in vitro han demostrado que la menina está localizada en el núcleo, posee dos señales de localización nuclear funcionales e inhibe la activación transcripcional por JunD . Sin embargo, se desconoce la función de esta proteína. Se han detectado dos mensajes en transferencias Northern , pero el mensaje más grande no ha sido caracterizado. Se han identificado dos variantes de la transcripción más corta en las que el empalme alternativo afecta a la secuencia codificante. También se han identificado cinco variantes en las que se produce un empalme alternativo en la UTR 5' . [5]

Historia

En 1988, investigadores del Hospital Universitario de Uppsala y del Instituto Karolinska de Estocolmo mapearon el gen MEN1 en el brazo largo del cromosoma 11 . [7] El gen fue finalmente clonado en 1997. [8]

genómica

El gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13) entre los pares de bases 64.570.985 y 64.578.765. Tiene 10 exones y codifica una proteína de 610 aminoácidos.

Hasta la fecha (2010) se han informado más de 1300 mutaciones. Se predice que la mayoría (>70%) de estos conducirán a formas truncadas que se encuentran dispersas por todo el gen. Se ha informado que se producen cuatro: c.249_252delGTCT (deleción en los codones 83-84), c.1546_1547insC (inserción en el codón 516), c.1378C>T (Arg460Ter) y c.628_631delACAG (deleción en los codones 210-211) 4,5%, 2,7%, 2,6% y 2,5% de las familias. [6]

Implicaciones clínicas

El fenotipo MEN1 se hereda mediante un patrón autosómico dominante y se asocia con neoplasias de la glándula pituitaria, la glándula paratiroidea y el páncreas (las 3 "P"). Si bien estas neoplasias suelen ser benignas (a diferencia de los tumores que ocurren en MEN2A ), son adenomas y, por lo tanto, producen fenotipos endocrinos. Las presentaciones pancreáticas del fenotipo MEN1 pueden manifestarse como síndrome de Zollinger-Ellison .

Los tumores hipofisarios MEN1 son adenomas de células anteriores, típicamente prolactinomas o secretores de hormona del crecimiento. Los tumores pancreáticos afectan a las células de los islotes, dando lugar a gastrinomas o insulinomas. En casos raros, también se observan tumores de la corteza suprarrenal.

Papel en el cáncer

La mayoría de las mutaciones somáticas o de la línea germinal en el gen MEN1 predicen el truncamiento o la ausencia de menina codificada, lo que resulta en la incapacidad de MEN1 para actuar como un gen supresor de tumores. [9] Estas mutaciones en MEN1 se han asociado con una unión defectuosa de la menina codificada a proteínas implicadas en mecanismos genéticos y epigenéticos. [10] La menina es una proteína de 621 aminoácidos asociada con los insulinomas [11] que actúa como un adaptador y al mismo tiempo interactúa con proteínas asociadas involucradas en actividades celulares vitales, como la regulación transcripcional, la división celular, la proliferación celular y la estabilidad del genoma. Los insulinomas son tumores neuroendocrinos del páncreas con una incidencia del 0,4% [ cita necesaria ] que generalmente son tumores solitarios benignos pero entre el 5 y el 12% de los casos tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. [12] Estos MEN-1 familiares y tumores esporádicos pueden surgir debido a la pérdida de heterocigosidad o de la región cromosómica 11q13 donde se encuentra MEN1, o debido a la presencia de mutaciones en el gen. [13] [14]

Las mutaciones MEN1 comprenden principalmente deleciones o inserciones por desplazamiento del marco de lectura, seguidas de mutaciones sin sentido, sin sentido, en el sitio de empalme y deleciones genéticas parciales o completas que resultan en patología de la enfermedad . [15] El cambio de marco y las mutaciones sin sentido dan como resultado una proteína menina supuestamente inactiva y truncada, mientras que las mutaciones en el sitio de empalme dan como resultado un ARNm empalmado incorrectamente. Las mutaciones sin sentido de MEN1 son especialmente importantes ya que dan como resultado un cambio en aminoácidos cruciales necesarios para unirse e interactuar con otras proteínas y moléculas. Como la menina se encuentra predominantemente en el núcleo , [16] estas mutaciones pueden afectar la estabilidad de la célula y afectar aún más la actividad funcional o los niveles de expresión de la proteína. Los estudios también han demostrado que los cambios de un solo aminoácido en genes implicados en trastornos oncogénicos pueden dar lugar a una degradación proteolítica que conduce a la pérdida de función y a una reducción de la estabilidad de la proteína mutante; un mecanismo común para inactivar productos de genes supresores de tumores. [17] [18] Las mutaciones y deleciones del gen MEN1 también desempeñan un papel en el desarrollo de adenomas hipofisarios hereditarios y de un subgrupo de adenomas hipofisarios esporádicos y se detectaron en aproximadamente 5 % de los adenomas hipofisarios esporádicos. [19] En consecuencia, las alteraciones del gen representan un mecanismo patogénico candidato de la tumorigénesis hipofisaria , especialmente cuando se consideran en términos de interacciones con otras proteínas, factores de crecimiento y oncogenes que desempeñan una regla en la tumorigénesis.

Aunque se desconoce la función exacta de MEN1, la hipótesis de los "dos hits" de Knudson proporciona pruebas sólidas de que se trata de un gen supresor de tumores . La pérdida familiar de una copia de MEN1 se observa en asociación con el síndrome MEN-1 . "La carcinogénesis supresora de tumores sigue el modelo de "dos resultados" de Knudson . [20] El primer golpe es una mutación heterocigótica de la línea germinal MEN1 desarrollada en una etapa embrionaria temprana y, en consecuencia, presente en todas las células al nacer en los casos esporádicos, o heredada de uno de los padres en un caso familiar. El segundo golpe es una mutación somática de MEN1, que a menudo es una gran deleción que se produce en la célula endocrina predispuesta y que proporciona a las células la ventaja de supervivencia necesaria para el desarrollo del tumor. [21] El síndrome MEN-1 a menudo presenta tumores de las glándulas paratiroides, la hipófisis anterior, el páncreas endocrino y el duodeno endocrino. Con menor frecuencia se observan neoplasias como tumores neuroendocrinos de pulmón, timo y estómago o tumores no endocrinos como lipomas, angiofibromas y ependimomas. [22]

En un estudio de 12 tumores carcinoides esporádicos de pulmón, cinco casos implicaron la inactivación de ambas copias del gen MEN1. De los cinco carcinoides, tres eran atípicos y dos típicos. Los dos carcinoides típicos se caracterizaron por una rápida tasa de proliferación con un índice mitótico más alto y una positividad de Ki67 más fuerte que los otros carcinoides típicos del estudio. En consecuencia, se consideró que los tumores carcinoides con inactivación del gen MEN1 en el estudio se caracterizaban por características moleculares e histopatológicas más agresivas que aquellos sin alteraciones del gen MEN1. [23]

Interacciones

Se ha demostrado que MEN1 interactúa con:

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos