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EPAS1

La proteína 1 que contiene el dominio PAS endotelial ( EPAS1 , también conocida como factor inducible por hipoxia-2 ​​alfa (HIF-2α)) es una proteína codificada por el gen EPAS1 en mamíferos. Es un tipo de factor inducible por hipoxia , un grupo de factores de transcripción involucrados en la respuesta fisiológica a la concentración de oxígeno. [5] [6] [7] [8] El gen está activo en condiciones hipóxicas . También es importante en el desarrollo del corazón y para mantener el equilibrio de catecolaminas necesario para la protección del corazón. La mutación a menudo conduce a tumores neuroendocrinos .

Sin embargo, varios alelos caracterizados de EPAS1 contribuyen a la adaptación a grandes altitudes en los humanos . [9] [10] Se sabe que uno de estos alelos, que se ha heredado de los homínidos arcaicos denisovanos , confiere un mayor rendimiento atlético en algunas personas y, por lo tanto, se lo ha denominado el "gen del superatleta". [11]

Función

El gen EPAS1 codifica una subunidad de un factor de transcripción que participa en la inducción de genes regulados por el oxígeno, y que se induce a medida que disminuye la concentración de oxígeno (hipoxia). La proteína contiene un dominio de dimerización proteica hélice-bucle-hélice básico , así como un dominio que se encuentra en las proteínas de transducción de señales que responden a los niveles de oxígeno. EPAS1 participa en el desarrollo del corazón embrionario y se expresa en las células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos en el cordón umbilical .

La EPAS1 también es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de las catecolaminas y la protección contra la insuficiencia cardíaca durante el desarrollo embrionario temprano. [8] Las catecolaminas reguladas por la EPAS1 incluyen la epinefrina y la norepinefrina . Es fundamental que la producción de catecolaminas se mantenga en condiciones homeostáticas para que tanto el delicado corazón fetal como el corazón adulto no se esfuercen demasiado e induzcan una insuficiencia cardíaca. La producción de catecolaminas en el embrión está relacionada con el control del gasto cardíaco al aumentar la frecuencia cardíaca fetal . [12]

Alelos

Un alto porcentaje de tibetanos son portadores de un alelo de EPAS1 que mejora el transporte de oxígeno. El alelo beneficioso también se encuentra en el genoma extinto de los denisovanos , lo que sugiere que surgió en ellos y entró en la población humana moderna a través de la hibridación . [13]

El lobo del Himalaya [14] y el mastín tibetano [15] han heredado un alelo adaptativo a la altitud del gen al cruzarse con una población fantasma de un cánido desconocido parecido al lobo. Se sabe que el alelo EPAS1 confiere una ventaja adaptativa a los animales que viven a grandes altitudes. [14]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen EPAS1 están relacionadas con tumores neuroendocrinos de aparición temprana, como paragangliomas , somatostatinomas y/o feocromocitomas . Las mutaciones son comúnmente mutaciones somáticas sin sentido que se localizan en el sitio de hidroxilación primaria de HIF-2α, que interrumpen el mecanismo de hidroxilación/degradación de proteínas y conducen a la estabilización de proteínas y la señalización pseudohipóxica. Además, estos tumores neuroendocrinos liberan eritropoyetina (EPO) en la sangre circulante y conducen a policitemia . [16] [17]

Las mutaciones en este gen están asociadas con la eritrocitosis familiar tipo 4, [8] hipertensión pulmonar y mal de montaña crónico . [18] También hay evidencia de que ciertas variantes de este gen proporcionan protección a las personas que viven a gran altitud, como en el Tíbet. [9] [10] [19] El efecto es más profundo entre los tibetanos que viven en el Himalaya a una altitud de unos 4.000 metros sobre el nivel del mar, cuyo entorno es intolerable para otras poblaciones humanas debido a un 40% menos de oxígeno atmosférico.

Un estudio de la Universidad de California en Berkeley identificó más de 30 factores genéticos que hacen que los cuerpos de los tibetanos sean adecuados para las grandes altitudes, incluido el EPAS1. [20] Los tibetanos no sufren problemas de salud asociados con el mal de altura , pero en cambio producen niveles bajos de pigmento sanguíneo ( hemoglobina ) suficiente para menos oxígeno, vasos sanguíneos más elaborados, [21] tienen una mortalidad infantil más baja, [22] y son más pesados ​​al nacer. [23]

La EPAS1 es útil en altitudes elevadas como respuesta adaptativa a corto plazo. Sin embargo, también puede causar una producción excesiva de glóbulos rojos que conduce al mal de montaña crónico, que puede provocar la muerte y la inhibición de las capacidades reproductivas. Algunas mutaciones que aumentan su expresión se asocian con un aumento de la hipertensión y los accidentes cerebrovasculares a baja altitud, con síntomas similares al mal de montaña. Las poblaciones que viven permanentemente en altitudes elevadas experimentan una selección de EPAS1 para mutaciones que reducen las consecuencias negativas para la aptitud física de la producción excesiva de glóbulos rojos. [19]

Interacciones

Se ha demostrado que EPAS1 interactúa con el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos [24] y ARNTL . [25]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000116016 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024140 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Tian H, McKnight SL, Russell DW (enero de 1997). "Proteína 1 del dominio PAS endotelial (EPAS1), un factor de transcripción expresado selectivamente en células endoteliales". Genes & Development . 11 (1): 72–82. doi : 10.1101/gad.11.1.72 . PMID  9000051.
  6. ^ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA (marzo de 1997). "Caracterización de un subconjunto de la superfamilia PAS de hélice básica-bucle-hélice que interactúa con componentes de la vía de señalización de la dioxina". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(13): 8581–93. doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID  9079689.
  7. ^ Percy MJ, Beer PA, Campbell G, Dekker AW, Green AR, Oscier D, Rainey MG, van Wijk R, Wood M, Lappin TR, McMullin MF, Lee FS (junio de 2008). "Nuevas mutaciones del exón 12 en el gen HIF2A asociadas con la eritrocitosis". Blood . 111 (11): 5400–2. doi :10.1182/blood-2008-02-137703. PMC 2396730 . PMID  18378852. 
  8. ^ abc "Gen Entrez: proteína 1 del dominio PAS endotelial EPAS1".
  9. ^ ab Yi X, Liang Y, Huerta-Sanchez E, Jin X, Cuo ZX, Pool JE, Xu X, Jiang H, Vinckenbosch N, Korneliussen TS, Zheng H, Liu T, He W, Li K, Luo R, Nie X, Wu H, Zhao M, Cao H, Zou J, Shan Y, Li S, Yang Q, Ni P, Tian G, Xu J, Liu X, Jiang T, Wu R, Zhou G, Tang M, Qin J, Wang T, Feng S, Li G, Luosang J, Wang W, Chen F, Wang Y, Zheng X, Li Z, Bianba Z, Yang G, Wang X, Tang S, Gao G, Chen Y, Luo Z, Gusang L, Cao Z , Zhang Q, Ouyang W, Ren X, Liang H, Zheng H, Huang Y, Li J, Bolund L, Kristiansen K, Li Y, Zhang Y, Zhang X, Li R, Li S, Yang H, Nielsen R, Wang J, Wang J. (Julio 2010). "La secuenciación de 50 exomas humanos revela la adaptación a la gran altitud". Science . 329 (5987): 75–8. Bibcode :2010Sci...329...75Y. doi :10.1126/science.1190371. PMC 3711608 . Número de modelo:  PMID20595611. 
  10. ^ ab Hanaoka M, Droma Y, Basnyat B, Ito M, Kobayashi N, Katsuyama Y, Kubo K, Ota M (2012). "Las variantes genéticas en EPAS1 contribuyen a la adaptación a la hipoxia a gran altitud en los sherpas". PLOS ONE . ​​7 (12): e50566. Bibcode :2012PLoSO...750566H. doi : 10.1371/journal.pone.0050566 . PMC 3515610 . PMID  23227185. 
  11. ^ Algar J (1 de julio de 2014). "El gen del 'superatleta' tibetano cortesía de una especie humana extinta". Tech Times . Consultado el 22 de julio de 2014 .
  12. ^ Tian H, Hammer RE, Matsumoto AM, Russell DW, McKnight SL (noviembre de 1998). "El factor de transcripción EPAS1 que responde a la hipoxia es esencial para la homeostasis de las catecolaminas y la protección contra la insuficiencia cardíaca durante el desarrollo embrionario". Genes & Development . 12 (21): 3320–4. doi :10.1101/gad.12.21.3320. PMC 317225 . PMID  9808618. 
  13. ^ Jeong C, Alkorta-Aranburu G, Basnyat B, Neupane M, Witonsky DB, Pritchard JK, Beall CM, Di Rienzo A (10 de febrero de 2014). "La mezcla facilita las adaptaciones genéticas a grandes altitudes en el Tíbet". Nature Communications . 5 : 3281. Bibcode :2014NatCo...5.3281J. doi :10.1038/ncomms4281. PMC 4643256 . PMID  24513612. 
  14. ^ ab Wang MS, Wang S, Li Y, Jhala Y, Thakur M, Otecko NO, et al. (septiembre de 2020). "La hibridación antigua con una población desconocida facilitó la adaptación de los cánidos a grandes altitudes". Biología molecular y evolución . 37 (9): 2616–2629. doi : 10.1093/molbev/msaa113 . PMID  32384152.
  15. ^ Miao B, Wang Z, Li Y (diciembre de 2016). "El análisis genómico revela la adaptación a la hipoxia en el mastín tibetano por introgresión del lobo gris de la meseta tibetana". Biología molecular y evolución . 34 (3): 734–743. doi : 10.1093/molbev/msw274 . PMID  27927792. S2CID  47507546.
  16. ^ Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, Popovic V, Stratakis CA, Prchal JT, Pacak K (septiembre de 2012). "Mutaciones somáticas de ganancia de función de HIF2A en paragangliomas con policitemia". The New England Journal of Medicine . 367 (10): 922–30. doi :10.1056/NEJMoa1205119. PMC 3432945 . PMID  22931260. 
  17. ^ Yang C, Sun MG, Matro J, Huynh TT, Rahimpour S, Prchal JT, Lechan R, Lonser R, Pacak K, Zhuang Z (marzo de 2013). "Nuevas mutaciones de HIF2A alteran la detección de oxígeno, lo que conduce a policitemia, paragangliomas y somatostatinomas". Blood . 121 (13): 2563–6. doi :10.1182/blood-2012-10-460972. PMC 3612863 . PMID  23361906. 
  18. ^ Gale DP, Harten SK, Reid CD, Tuddenham EG, Maxwell PH (agosto de 2008). "Eritrocitosis autosómica dominante e hipertensión arterial pulmonar asociada con una mutación activadora de HIF2 alfa". Blood . 112 (3): 919–21. doi : 10.1182/blood-2008-04-153718 . PMID  18650473.
  19. ^ ab Beall CM, Cavalleri GL, Deng L, Elston RC, Gao Y, Knight J, Li C, Li JC, Liang Y, McCormack M, Montgomery HE, Pan H, Robbins PA, Shianna KV, Tam SC, Tsering N, Veeramah KR, Wang W, Wangdui P, Weale ME, Xu Y, Xu Z, Yang L, Zaman MJ, Zeng C, Zhang L, Zhang X, Zhaxi P, Zheng YT (junio de 2010). "Selección natural en EPAS1 (HIF2alpha) asociada con baja concentración de hemoglobina en los habitantes de las tierras altas del Tíbet". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (25): 11459–64. Código Bibliográfico :2010PNAS..10711459B. doi : 10.1073/pnas.1002443107 . Número de modelo : PMID 20534544  . 
  20. ^ Schaffer G (24 de abril de 2014). «Cinco mitos sobre el monte Everest». Washington Post . Consultado el 18 de mayo de 2019 .– cita Sanders, Robert (1 de julio de 2010) Los tibetanos se adaptaron a la gran altitud en menos de 3.000 años, Mente y cuerpo, Investigación, Ciencia y medio ambiente, Berkeley News
  21. ^ Beall CM (febrero de 2006). "Patrones andinos, tibetanos y etíopes de adaptación a la hipoxia de gran altitud". Biología Integrativa y Comparada . 46 (1): 18–24. CiteSeerX 10.1.1.595.7464 . doi :10.1093/icb/icj004. PMID  21672719. 
  22. ^ Beall CM, Song K, Elston RC, Goldstein MC (septiembre de 2004). "Mayor supervivencia de la descendencia entre mujeres tibetanas con genotipos de alta saturación de oxígeno que residen a 4000 m". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (39): 14300–4. doi : 10.1073/pnas.0405949101 . PMC 521103 . PMID  15353580. 
  23. ^ Beall CM (mayo de 2007). "Dos rutas hacia la adaptación funcional: nativos tibetanos y andinos de gran altitud". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (Supl. 1): 8655–60. doi : 10.1073/pnas.0701985104 . PMC 1876443 . PMID  17494744. 
  24. ^ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, Perdew GH, Bradfield CA (marzo de 1997). "Caracterización de un subconjunto de la superfamilia PAS de hélice básica-bucle-hélice que interactúa con componentes de la vía de señalización de la dioxina". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(13): 8581–93. doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID  9079689.
  25. ^ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (mayo de 1998). "El huérfano MOP3 de hélice básica-bucle-hélice-PAS forma complejos transcripcionalmente activos con factores circadianos y de hipoxia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (10): 5474–9. Bibcode :1998PNAS...95.5474H. doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . PMC 20401 . PMID  9576906. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .