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Géminis

La geminina, inhibidora de la replicación del ADN , también conocida como GMNN , es una proteína en humanos codificada por el gen GMNN . [5] Una proteína nuclear presente en la mayoría de los eucariotas y altamente conservada en todas las especies, se han dilucidado numerosas funciones de la geminina, incluidas funciones en el ciclo celular de los metazoos , la proliferación celular , el compromiso del linaje celular y la diferenciación neuronal . [6] Un ejemplo de su función es la inhibición de Cdt1 . [7]

Historia

La geminina se identificó originalmente como un inhibidor de la replicación del ADN y sustrato del complejo promotor de la anafase . [8] Casualmente, también se demostró que la geminina expande la placa neural en el embrión de Xenopus en desarrollo . [9]

Estructura

La geminina es una proteína nuclear formada por unos 200 aminoácidos, con un peso molecular de aproximadamente 25 kDa . [8] Contiene un dominio atípico de cremallera de leucina en espiral. No tiene actividad enzimática conocida ni motivos de unión al ADN.

Función

control del ciclo celular

La geminina está ausente durante la fase G 1 y se acumula durante las fases S , G 2 y M del ciclo celular. Los niveles de geminina caen en la transición metafase - anafase de la mitosis cuando es degradada por el complejo promotor de la anafase . [8]

fase S

Durante la fase S , la geminina es un regulador negativo de la replicación del ADN. En muchas líneas celulares cancerosas, la inhibición de la geminina por la interferencia del ARN da como resultado la replicación repetida de porciones del genoma, lo que conduce a la aneuploidía . En estas líneas celulares, la eliminación de geminina conduce a un crecimiento notablemente más lento y apoptosis en varios días. [10] Sin embargo, no ocurre lo mismo con las líneas celulares humanas primarias e inmortalizadas, donde existen otros mecanismos para prevenir la nueva replicación del ADN . [10] Dado que la eliminación de geminina conduce a la muerte celular en muchas líneas celulares cancerosas, pero no en líneas celulares primarias, se ha propuesto como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento del cáncer . [10]

Mitosis

Desde el inicio de la fase S hasta la mitosis tardía, la geminina inhibe el factor de replicación Cdt1 , impidiendo el ensamblaje del complejo previo a la replicación . En G1 temprano, el complejo promotor de la anafase desencadena su destrucción mediante ubiquitinación .

La geminina, por lo tanto, es un actor importante para garantizar que ocurra exactamente una ronda de replicación durante cada ciclo celular.

control del desarrollo

Geminin promueve el compromiso temprano del destino neuronal mediante la hiperacetilación de la cromatina. [11] Este efecto permite que los genes neuronales sean accesibles para la transcripción, promoviendo la expresión de estos genes. En última instancia, la geminina permite que las células no comprometidas con ningún linaje particular adquieran características neuronales.

También se ha demostrado que la geminina interactúa con el complejo remodelador de cromatina SWI/SNF . [12] En las células precursoras neurales, los altos niveles de geminina previenen la diferenciación terminal. Cuando se elimina la interacción entre geminina y SWI/SNF, se elimina la inhibición de este proceso por parte de geminina y se permite que los precursores neuronales se diferencien.

Significación clínica

Se ha descubierto que la geminina está sobreexpresada en varias neoplasias malignas y líneas celulares cancerosas, [13] mientras que hay datos que demuestran que la geminina actúa como un supresor de tumores al salvaguardar la estabilidad del genoma. [14]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000112312 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000006715 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: geminina GMNN, inhibidor de la replicación del ADN".
  6. ^ Kroll KL (2007). "Geminina en el desarrollo embrionario: coordinación de la transcripción y el ciclo celular durante la diferenciación". Fronteras en Biociencia . 12 (4): 1395-1409. doi : 10.2741/2156 . PMID  17127390.
  7. ^ Alberts, Bruce (18 de noviembre de 2014). Biología molecular de la célula (Sexta ed.). Nueva York, NY. pag. 975.ISBN​ 978-0-8153-4432-2. OCLC  887605755.{{cite book}}: Mantenimiento CS1: falta el editor de la ubicación ( enlace )
  8. ^ abc McGarry TJ, Kirschner MW (1998). "La geminina, un inhibidor de la replicación del ADN, se degrada durante la mitosis". Celúla . 93 (6): 1043-1053. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81209-X . PMID  9635433. S2CID  235485.
  9. ^ Kroll KL, Salic AN, Evans LM, Kirschner MW (1998). "Geminina, molécula neuralizante que delimita la futura placa neural al inicio de la gastrulación". Desarrollo . 125 (16): 3247–3258. doi :10.1242/dev.125.16.3247. PMID  9671596.
  10. ^ abc Zhu W, Depamphilis ML (2009). "Muerte selectiva de células cancerosas mediante la supresión de la actividad de geminina". Investigación sobre el cáncer . 69 (11): 4870–4877. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-4559. PMC 2749580 . PMID  19487297. 
  11. ^ Yellajoshyula D, Patterson ES, Elitt MS, Kroll KL (2011). "Geminin promueve la adquisición del destino neuronal de células madre embrionarias al mantener la cromatina en un estado accesible e hiperacetilado". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU . 108 (8): 3294–3299. Código Bib : 2011PNAS..108.3294Y. doi : 10.1073/pnas.1012053108 . PMC 3044367 . PMID  21300881. 
  12. ^ Seo S, Herr A, Lim JW, Richardson GA, Richardson H, Kroll KL (2005). "La geminina regula la diferenciación neuronal antagonizando la actividad de Brg1". Genes y desarrollo . 19 (14): 1723–34. doi :10.1101/gad.1319105. PMC 1176010 . PMID  16024661. 
  13. ^ Montanari M, Boninsegna A, Faraglia B, Coco C, Giordano A, Cittadini A, Sgambato A (2005). "El aumento de la expresión de geminina estimula el crecimiento de las células epiteliales mamarias y es un evento frecuente en los tumores humanos". Revista de fisiología celular . 202 (1): 215–22. doi :10.1002/jcp.20120. PMID  15389519. S2CID  28652986.
  14. ^ Champeris Tsaniras, Spyridon; Villiou, María; Giannou, Anastasios D; Nikou, Sofía; Petropoulos, Michalis; Pateras, Ioannis S; Tserou, Paraskevi; Karousi, Foteini; Lalioti, María-Eleni (27 de junio de 2018). "La ablación con geminina in vivo mejora la tumorigénesis mediante una mayor inestabilidad genómica". Revista de patología . 246 (2): 134-140. doi : 10.1002/ruta.5128. ISSN  0022-3417. PMID  29952003. S2CID  49474213.

Otras lecturas

enlaces externos