Las células del estroma de los ganglios linfáticos son esenciales para la estructura y función del ganglio linfático , cuyas funciones incluyen: crear un andamiaje tisular interno para el soporte de las células hematopoyéticas ; la liberación de mensajeros químicos de moléculas pequeñas que facilitan las interacciones entre las células hematopoyéticas; la facilitación de la migración de las células hematopoyéticas; la presentación de antígenos a las células inmunes en el inicio del sistema inmunológico adaptativo ; y la homeostasis del número de linfocitos. [1] Las células del estroma se originan a partir de células madre mesenquimales multipotentes . [2]
Los ganglios linfáticos están encerrados en una cápsula fibrosa externa , desde la cual unas paredes delgadas de tendones llamadas trabéculas penetran en el ganglio linfático, dividiéndolo parcialmente. Debajo de la cápsula externa y a lo largo del recorrido de las trabéculas, se encuentran los senos peritrabeculares y subcapsulares . Estos senos son cavidades que contienen macrófagos (células especializadas que ayudan a mantener en orden la matriz extracelular ).
El interior del ganglio linfático tiene dos regiones: la corteza y la médula . En la corteza, el tejido linfoide se organiza en nódulos . En los nódulos, los linfocitos T se ubican en la zona de células T. Los linfocitos B se ubican en el folículo de células B. El folículo primario de células B madura en centros germinales . En la médula se encuentran las células hematopoyéticas (que contribuyen a la formación de la sangre) y las células del estroma .
Cerca del bulbo raquídeo se encuentra el hilio del ganglio linfático . Este es el lugar por donde los vasos sanguíneos entran y salen del ganglio linfático y los vasos linfáticos salen del ganglio linfático. Los vasos linfáticos que entran en el ganglio lo hacen a lo largo del perímetro (superficie externa). [3]
Los ganglios linfáticos, el bazo y las placas de Peyer , en conjunto se conocen como órganos linfoides secundarios . Los ganglios linfáticos se encuentran entre los conductos linfáticos y los vasos sanguíneos. Los vasos linfáticos aferentes llevan líquido linfático desde los tejidos periféricos hasta los ganglios linfáticos. [4] El tejido linfático de los ganglios linfáticos consta de células inmunitarias (95 %), por ejemplo, linfocitos, y células del estroma (1 % a 5 %) [5] La génesis de los ganglios linfáticos comienza dentro de la sangre y el sistema linfático . [4] Las interacciones entre las células del estroma y las hematopoyéticas son importantes para el desarrollo de los ganglios linfáticos . La diafonía LEC , las células inductoras del tejido linfoide y las células organizadoras del estroma mesenquimales inician la formación de los ganglios linfáticos. [1]
Los linfocitos ingenuos (aquellos que no tienen antecedentes de contacto con antígenos ) viajan desde la médula ósea o las vénulas endoteliales altas del timo , donde se desarrollan como linfoblastos , hasta los ganglios linfáticos, donde maduran. [5]
La función principal de las células del estroma de los ganglios linfáticos es estructural. Forman un andamiaje para las células hematopoyéticas y ayudan a su movimiento a lo largo de él. Los sistemas de señalización molecular ( quimiocinas ) que distribuyen los linfocitos a las localidades apropiadas dentro del ganglio linfático (segregación de células T y B) también son creados por las células del estroma de los ganglios linfáticos. Los linfocitos tienen receptores para dichas quimiocinas. Por ejemplo, las células T vírgenes expresan el receptor CCR7 para la quimiocina CCL21 . [1] y las células B exhiben receptores CXCR5 para la quimiocina CXCL13 .
La linfa de los tejidos periféricos contiene antígenos solubles y llega al ganglio linfático a través de vasos linfáticos aferentes . Se produce una respuesta inmunitaria adaptativa en respuesta a la presencia del antígeno en el ganglio linfático. Las células presentadoras de antígenos se acumulan cerca de las vénulas endoteliales altas para procesar los antígenos solubles. Los antígenos también están presentes en la superficie de las células dendríticas .
En un estado inflamatorio, las células endoteliales linfáticas aumentan sus moléculas de adhesión a la superficie, y las células dendríticas expresan un receptor CCR7 de superficie . [1] Este tipo de receptor interactúa con la quimiocina CCL21 , producida por las células reticulares fibroblásticas . Debido a esta interacción, las células dendríticas se mueven a la zona de células T o al folículo de células B a lo largo de la red de células reticulares de fibroblastos. [4] Las células dendríticas exhiben receptores de lectina de tipo C ( CLEC-2 ), que se unen a gp38 en la superficie de las células endoteliales linfáticas.
Los linfocitos abandonan el ganglio linfático, como células inmunitarias efectoras, a través de los vasos linfáticos eferentes . Su número compensa la eliminación de linfocitos periféricos muertos. [4] Los linfocitos B y T abandonan el ganglio linfático en función de los cambios en la concentración de esfingosina-1-fosfato (S1P). La concentración de S1P en el ganglio linfático se mantiene a un nivel inferior al de la sangre o la linfa bajo la influencia de la S1P liasa. Esto significa que las células inmunitarias pueden abandonar el ganglio linfático siguiendo un gradiente de quimiocinas. [6]
La mayoría de las células T son, con el tiempo, eliminadas en el timo mediante un proceso de deleción clonal . Sin embargo, algunas de ellas escapan a este proceso y luego son "limpiadas" en los ganglios linfáticos. Las células del estroma de los ganglios linfáticos expresan antígenos restringidos a tejidos periféricos (PTA) en su superficie. El factor de transcripción Aire (regulador autoinmune) que controla la expresión de los PTA en las células mTEC del timo solo se expresa en niveles bajos por células estromales doble negativas no caracterizadas. La mayoría de las células del estroma de los ganglios linfáticos expresan preferentemente DF1, un modulador de la transcripción similar a Aire. [1]
Las células del estroma de los ganglios linfáticos se pueden agrupar en seis subpoblaciones, conocidas por su expresión de marcadores de superficie . [5] Las subpoblaciones incluyen: células reticulares fibroblásticas (FRC); células dendríticas foliculares (FDC); células endoteliales linfáticas (LEC); células endoteliales sanguíneas (BEC); pericitos de integrina alfa-7 (AIP); y células doble negativas (DNC). Los marcadores de superficie incluyen: glicoproteína CD31 y glicoproteína podoplanina GP38. Las diferentes subpoblaciones también se conocen por su producción de moléculas pequeñas; dónde se encuentran; y su función. La mayoría también expresa marcadores comunes como desmina , laminina , varias subunidades de integrinas , molécula de adhesión celular vascular 1 ( VCAM-1 ) y molécula de adhesión celular adresina vascular mucosa 1 ( MAdCAM-1 ). [1]
Las células reticulares fibroblásticas (FRC) se encuentran en la zona de células T de la corteza. Las FRC producen fibras reticulares ricas en colágeno alfa-1(III) que forman una red densa dentro del tejido linfoide. Estas están conectadas por colágeno XIV , pequeños proteoglicanos ricos en leucina y lisil oxidasa . La red de fibras sostiene y guía el movimiento de las células dendríticas (CD), los linfocitos T y los linfocitos B. [1] También crea un tamiz molecular poroso en el ganglio linfático.
La linfa transporta quimiocinas (mensajeros químicos moleculares) y antígenos al ganglio linfático. En el ganglio linfático, la linfa pasa rápidamente a través de la red reticular hacia la zona de células T y las vénulas endoteliales altas . Las FRC expresan quimiocinas como CCL21 y CCL19 que ayudan al movimiento de las células T y las células dendríticas con receptores CCR7 .
Las FRC también producen componentes de la matriz extracelular, como ER-TR7, fibrilina , laminina , fibronectina y componentes intracelulares como desmina y α-actina del músculo liso que pueden influir en la formación de la red de fibras reticulares. [6] Por ejemplo, la quimiocina CCL21 se adhiere a la superficie de las FRC a través de moléculas de colágeno y glicosaminoglicano . [4]
Los FRC expresan la citocina IL-7 , un regulador de la supervivencia de los linfocitos T en reposo.
Las células dendríticas foliculares (CDF) se encuentran en el centro de los folículos de los linfocitos B. Forman una densa red de filamentos celulares. También expresan los receptores Fc , CD16 , CD23 y CD32 ; los receptores del complemento CD21 y CD35 y componentes del complemento. La red de filamentos celulares y receptores ayudan a las CDF a capturar antígenos como complejos inmunes y presentarlos a otras células inmunes.
Las FDC ayudan al desarrollo del centro germinal a través de una interacción con los linfocitos B y los linfocitos T colaboradores . Los linfocitos B proliferan y se diferencian en células plasmáticas y células de memoria . [6] Las FDC producen la quimiocina CXCL13 que promueve la migración de linfocitos B al folículo de células B primario. [4] Los linfocitos B necesitan un factor activador de células B (BAFF) para su supervivencia, también producido por las FDC. [6]
Las células reticulares marginales (MRC) forman una capa de células debajo de los senos subcapsulares . A través de la red reticular, las MRC llevan antígenos desde los senos subcapsulares a los folículos de células B. Las MRC expresan la molécula TRANCE (también conocida como RANKL ), un tipo de factor de necrosis tumoral . Son una de las células organizadoras involucradas en la formación de la estructura del ganglio linfático durante la organogénesis . Expresan CXCL13 en los bordes de los folículos de células B. [6]
Las células endoteliales linfáticas (LEC) recubren los vasos linfáticos . Expresan moléculas de adhesión , la quimiocina CCL21 y el receptor de hialuronano endotelial de los vasos linfáticos-1 ( LYVE1 ), un homólogo del CD44 . Estas moléculas permiten la entrada de células hematopoyéticas a los vasos linfáticos. [6] Durante un estado inflamatorio, la cantidad de moléculas de adhesión en las superficies de las LEC aumenta. [4]
Las células endoteliales altas (HEC) son células endoteliales vasculares especializadas . En el timo, revisten las vénulas endoteliales altas (HEV) donde se originan los linfocitos. Las HEV del ganglio linfático expresan moléculas de adhesión como la adresina del ganglio periférico (PNAd) que son esenciales para la migración de células T vírgenes desde la sangre periférica al ganglio linfático. [7] En los ganglios linfáticos de ratón, las HEC también expresan la quimiocina CCL21 que se unirá a su receptor CCR7 en la célula T vírgenes y mejorará la migración. [7] [8]
Los pericitos de integrina alfa-7 (AIP) expresan varios tipos de cadenas de integrina que generan heterodímeros . Las cadenas de integrina permiten que los pericitos de integrina interactúen con las células hematopoyéticas y promuevan su migración. [1]
Las células del estroma de los ganglios linfáticos pueden dar lugar a una serie de neoplasias malignas, entre ellas: sarcoma de células dendríticas foliculares, sarcoma de células reticulares fibroblásticas, tumores miofibroblásticos inflamatorios y otros. [9]
Además, las células del estroma de los ganglios linfáticos pueden producir factores de crecimiento que contribuyen activamente a la metástasis de las células tumorales. [10]