Las células dendríticas foliculares ( FDC ) son células del sistema inmunológico que se encuentran en los folículos linfáticos primarios y secundarios ( ganglios linfáticos ) de las áreas de células B del tejido linfoide . [1] [2] [3] A diferencia de las células dendríticas (DC), las FDC no se derivan de la célula madre hematopoyética de la médula ósea , sino que son de origen mesenquimal . [4] Las posibles funciones de las FDC incluyen: organizar las células y la microarquitectura del tejido linfoide , capturar antígenos para apoyar a las células B , promover la eliminación de desechos de los centros germinales y proteger contra la autoinmunidad . Los procesos patológicos a los que las FDC pueden contribuir incluyen el tumor primario de FDC, las afecciones inflamatorias crónicas , el desarrollo de la infección por VIH-1 y la tembladera neuroinvasiva .
Las DC foliculares son una población no migratoria que se encuentra en los folículos primarios y secundarios de las áreas de células B de los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). Forman una red estable debido a las conexiones intercelulares entre los procesos de las FDC y la interacción íntima con las células B foliculares. [5] [6] La red de DC foliculares normalmente forma el centro del folículo y no se extiende desde el folículo hasta las regiones interfoliculares o la zona de células T. Supuestamente, esta separación de los sitios de procesamiento y captura de antígenos más tempranos proporciona un entorno protegido en el que los antígenos opsonizados pueden mostrarse durante mucho tiempo sin ser proteolizados o eliminados por las células fagocíticas. Las DC foliculares tienen una alta expresión de los receptores del complemento CR1 y CR2 (CD 35 y CD 21 respectivamente) y el receptor Fc FcγRIIb (CD32). Otros marcadores moleculares específicos de las FDC son FDC-M1 , FDC-M2 y C4. [7] A diferencia de otras DC y macrófagos, las FDC carecen de moléculas de antígeno MHC de clase II y expresan pocos receptores de reconocimiento de patrones, por lo que tienen poca capacidad para capturar antígenos no opsonizados. [5]
Las células dendríticas foliculares se desarrollan a partir de supuestos precursores mesenquimales. [7] Los modelos de ratones con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) demuestran que estos precursores pueden transmitirse a los receptores con alotrasplantes de médula ósea, en cuyo caso las redes de células dendríticas foliculares tanto de los donantes como de los receptores pueden encontrarse más tarde en los compartimentos linfoides de los receptores. [8] La interacción entre los precursores de las células dendríticas foliculares y las células linfoides mediada por el TNF-a y la linfotoxina (LT) es crucial para el desarrollo y mantenimiento normal de las células dendríticas foliculares. El TNF-a se une al receptor TNFRI , mientras que el LT interactúa con el receptor LTβ expresado en los precursores de las células dendríticas foliculares. En ratones que carecen de células B, o con producción bloqueada de TNF-a y linfotoxina (LT), faltan células con fenotipo de células dendríticas foliculares. [9] [10]
En el tejido linfoide normal, las células B en reposo que recirculan migran a través de las redes de FDC, mientras que las células B activadas por antígeno son interceptadas y experimentan una expansión clonal dentro de las redes de FDC, generando centros germinales (CG). Los FDC se encuentran entre los principales productores de la quimiocina CXCL13 , que atrae y organiza las células linfoides. [11]
Los receptores CR1, CR2 y FcγRIIb de las células dendríticas foliculares atrapan el antígeno opsonizado por el complemento o los anticuerpos. Estos antígenos son luego absorbidos en un compartimento endosómico cíclico no degradante para su posterior presentación a las células B. [12] Para ser seleccionadas como futuras células de memoria, las células B GC deben unirse al antígeno presentado en las células dendríticas foliculares, de lo contrario entran en apoptosis .
Al secretar el factor puente MFGE8 , que une las células apoptóticas y los fagocitos, las FDC promueven la eliminación selectiva de desechos del GC. [13] [14]
Se sabe que el factor Mfge producido en los tejidos linfoides principalmente por las células dendríticas focales mejora la absorción de células apoptóticas. El déficit de este factor en ratones conduce a un estado similar al lupus eritematoso sistémico (LES). Además, los ratones que carecen de receptores LT o LT, que carecen de células dendríticas focales, desarrollan infiltrados linfocíticos generalizados, que son indicativos de autoinmunidad. Estos hallazgos sugieren que las células dendríticas focales posiblemente protejan al organismo contra la autoinmunidad mediante la eliminación de restos potencialmente autorreactivos de los centros germinales. [13]
Las células B no cognadas (no específicas de antígeno) desempeñan un papel importante en el transporte de antígenos a las células dendríticas primarias. Capturan complejos inmunes de manera dependiente de CR1/2, ya sea directamente desde la linfa o desde los macrófagos, y se desplazan al tejido linfoide, donde transfieren el antígeno opsonizado por el complemento a las células dendríticas primarias. [15] [16]
Los FDC, a su vez, atraen a las células B con el quimioatrayente CXCL13. Las células B que carecen de CXCR5, el receptor para CXCL13, igualmente ingresan a la pulpa blanca, pero están mal ubicadas y desorganizadas. Para generar estructuras foliculares, los FDC necesitan ser estimulados por la linfotoxina (LT), un mediador producido por las células B. La estimulación de CXCR5 en las células B regula positivamente la producción de LT, lo que conduce a la activación de los FDC y estimula una mayor secreción de CXCL13, generando así un ciclo de retroalimentación positiva. Esto da como resultado la formación de centros germinales (GC), donde las células B activadas por antígeno quedan atrapadas para sufrir mutación somática, selección positiva y negativa, cambio de isotipo y diferenciación en células plasmáticas de alta afinidad y células B de memoria. La adhesión entre los FDC y las células B está mediada por las moléculas ICAM-1 (CD54)– LFA-1 (CD11a) y VCAM– VLA-4 . [7] Las células B activadas con baja afinidad al antígeno capturado en la superficie de las FDC, así como las células B autorreactivas, experimentan apoptosis, [17] mientras que las células B unidas a las FDC a través del complejo antigénico sobreviven debido al bloqueo de la apoptosis causado por la interacción con las FDC.
Se han descrito tumores FDC primarios poco frecuentes. Estos sarcomas a menudo afectan a los tejidos linfoides, pero en varios casos el tumor se ha encontrado en el hígado, el conducto biliar, el páncreas, la tiroides, la nasofaringe, el paladar, la submucosa del estómago o el duodeno. En varias enfermedades inflamatorias crónicas, se han observado células que producen la quimiocina CXCL13 y que portan marcadores FDC como VCAM-1 y CD21 en sitios bastante inesperados, incluido el tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide (AR), las glándulas salivales de pacientes con síndrome de Sjögren y la piel de pacientes con linfoma de células pseudo B. [7] Las células dendríticas foliculares participan en el desarrollo de la infección por VIH-1 tanto al proporcionar un refugio para el VIH-1 [18] [19] [20] como al estimular la replicación del VIH-1 en células monocíticas infectadas adyacentes a través de un mecanismo de señalización yuxtacrina . [21] También hay cierta evidencia de que las FDC pueden promover la replicación de priones y la neuroinvasión en la tembladera neuroinvasiva. [22]
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