En bioquímica , la fosforilación es la unión de un grupo fosfato a una molécula o un ion. [1] Este proceso y su inverso, la desfosforilación , son comunes en biología . [2] La fosforilación de proteínas a menudo activa (o desactiva) muchas enzimas . [3] [4]
La fosforilación es esencial para los procesos de respiración anaeróbica y aeróbica , que implican la producción de trifosfato de adenosina (ATP), el medio de intercambio de "alta energía" en la célula. Durante la respiración aeróbica, el ATP se sintetiza en la mitocondria mediante la adición de un tercer grupo fosfato al difosfato de adenosina (ADP) en un proceso conocido como fosforilación oxidativa . El ATP también se sintetiza mediante fosforilación a nivel de sustrato durante la glucólisis . El ATP se sintetiza a expensas de la energía solar mediante fotofosforilación en los cloroplastos de las células vegetales.
La fosforilación de los azúcares es a menudo la primera etapa de su catabolismo . La fosforilación permite que las células acumulen azúcares porque el grupo fosfato impide que las moléculas se difundan de nuevo a través de su transportador . La fosforilación de la glucosa es una reacción clave en el metabolismo del azúcar. La ecuación química para la conversión de D-glucosa a D-glucosa-6-fosfato en el primer paso de la glucólisis viene dada por:
La glucólisis es un proceso esencial de degradación de la glucosa en dos moléculas de piruvato , a través de varios pasos, con la ayuda de diferentes enzimas. Ocurre en diez pasos y demuestra que la fosforilación es un paso muy requerido y necesario para obtener los productos finales. La fosforilación inicia la reacción en el paso 1 de la etapa preparatoria [5] (primera mitad de la glucólisis), e inicia el paso 6 de la fase de recompensa (segunda fase de la glucólisis). [6]
La glucosa, por naturaleza, es una molécula pequeña con la capacidad de difundirse dentro y fuera de la célula. Al fosforilar la glucosa (añadir un grupo fosforilo para crear un grupo fosfato cargado negativamente [7] ), la glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato, que queda atrapada dentro de la célula ya que la membrana celular está cargada negativamente. Esta reacción ocurre debido a la enzima hexoquinasa , una enzima que ayuda a fosforilar muchas estructuras de anillo de seis miembros. La fosforilación tiene lugar en el paso 3, donde la fructosa-6-fosfato se convierte en fructosa 1,6-bisfosfato . Esta reacción es catalizada por la fosfofructoquinasa .
Mientras que la fosforilación se lleva a cabo mediante ATP durante los pasos preparatorios, la fosforilación durante la fase de pago se mantiene mediante fosfato inorgánico. Cada molécula de gliceraldehído 3-fosfato se fosforila para formar 1,3-bisfosfoglicerato . Esta reacción es catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH). El efecto en cascada de la fosforilación finalmente causa inestabilidad y permite que las enzimas abran los enlaces de carbono en la glucosa.
Las funciones de fosforilación son un componente extremadamente vital de la glucólisis, ya que ayudan en el transporte, el control y la eficiencia. [8]
El glucógeno es un depósito de glucosa a largo plazo producido por las células del hígado . En el hígado , la síntesis de glucógeno está directamente relacionada con la concentración de glucosa en sangre. Una concentración elevada de glucosa en sangre provoca un aumento de los niveles intracelulares de glucosa 6-fosfato en el hígado, el músculo esquelético y el tejido graso ( adiposo ). La glucosa 6-fosfato tiene un papel en la regulación de la glucógeno sintasa .
La glucemia alta libera insulina , lo que estimula la translocación de transportadores de glucosa específicos a la membrana celular; la glucosa se fosforila a glucosa 6-fosfato durante el transporte a través de la membrana por la ATP-D-glucosa 6- fosfotransferasa y la hexoquinasa no específica (ATP-D-hexosa 6-fosfotransferasa). [9] [10] Las células del hígado son libremente permeables a la glucosa, y la tasa inicial de fosforilación de la glucosa es el paso limitante de la velocidad en el metabolismo de la glucosa por el hígado. [9]
El papel crucial del hígado en el control de las concentraciones de azúcar en sangre al descomponer la glucosa en dióxido de carbono y glucógeno se caracteriza por el valor negativo de energía libre de Gibbs (ΔG), lo que indica que este es un punto de regulación con. [ aclaración necesaria ] La enzima hexoquinasa tiene una constante de Michaelis baja (K m ), lo que indica una alta afinidad por la glucosa, por lo que esta fosforilación inicial puede continuar incluso cuando los niveles de glucosa a escala nanoscópica dentro de la sangre.
La fosforilación de la glucosa puede verse potenciada por la unión de la fructosa 6-fosfato (F6P) y disminuida por la unión de la fructosa 1-fosfato (F1P). La fructosa consumida en la dieta se convierte en F1P en el hígado. Esto anula la acción de la F6P sobre la glucoquinasa, [11] lo que en última instancia favorece la reacción directa. La capacidad de las células hepáticas para fosforilar la fructosa supera la capacidad para metabolizar la fructosa-1-fosfato. El consumo excesivo de fructosa en última instancia produce un desequilibrio en el metabolismo hepático, que indirectamente agota el suministro de ATP de las células hepáticas. [12]
La activación alostérica por la glucosa 6-fosfato, que actúa como efector, estimula la glucógeno sintasa, y la glucosa 6-fosfato puede inhibir la fosforilación de la glucógeno sintasa por la proteína quinasa estimulada por AMP cíclico . [10]
La fosforilación de la glucosa es imprescindible en los procesos que se producen dentro del organismo. Por ejemplo, la fosforilación de la glucosa es necesaria para la actividad de la vía de la rapamicina dependiente de la insulina en el corazón. Esto sugiere además un vínculo entre el metabolismo intermediario y el crecimiento cardíaco. [13]
La fosforilación de proteínas es la modificación postraduccional más abundante en eucariotas. La fosforilación puede ocurrir en las cadenas laterales de serina , treonina y tirosina (en otras palabras, en sus residuos) a través de la formación de enlaces fosfoéster , en histidina , lisina y arginina a través de enlaces fosforamidato , y en ácido aspártico y ácido glutámico a través de enlaces anhídrido mixto . Evidencias recientes confirman una fosforilación generalizada de histidina tanto en los átomos 1 como 3 N del anillo de imidazol . [14] [15] Trabajos recientes demuestran una fosforilación generalizada de proteínas humanas en múltiples aminoácidos no canónicos, incluidos motivos que contienen histidina fosforilada, aspartato, glutamato, cisteína , arginina y lisina en extractos de células HeLa. [16] Sin embargo, debido a la labilidad química de estos residuos fosforilados, y en marcado contraste con la fosforilación de Ser, Thr y Tyr, el análisis de la histidina fosforilada (y otros aminoácidos no canónicos) utilizando enfoques bioquímicos y espectrométricos de masas estándar es mucho más desafiante [16] [17] [18] y se requieren procedimientos especiales y técnicas de separación para su preservación junto con la fosforilación clásica de Ser, Thr y Tyr. [19]
El papel destacado de la fosforilación de proteínas en la bioquímica queda ilustrado por la enorme cantidad de estudios publicados sobre el tema (en marzo de 2015, la base de datos MEDLINE contenía más de 240.000 artículos, principalmente sobre fosforilación de proteínas ).
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