La formulación farmacéutica , en farmacia , es el proceso en el que se combinan diferentes sustancias químicas, incluido el fármaco activo , para producir un producto medicinal final . La palabra formulación se utiliza a menudo de una manera que incluye la forma farmacéutica .
Los estudios de formulación implican desarrollar una preparación del fármaco que sea estable y aceptable para los pacientes. Para los medicamentos administrados por vía oral, esto generalmente implica incorporar el medicamento en una tableta o cápsula . Es importante hacer la distinción de que una tableta contiene una variedad de otras sustancias potencialmente inertes además del medicamento en sí, y se deben realizar estudios para garantizar que el medicamento encapsulado sea compatible con estas otras sustancias de una manera que no cause daño, ya sea directo o indirecto.
La preformulación implica la caracterización de las propiedades físicas, químicas y mecánicas de un fármaco para elegir qué otros ingredientes ( excipientes ) deben usarse en la preparación. Al tratar con la preformulación de proteínas, el aspecto importante es comprender el comportamiento de solución de una proteína determinada bajo una variedad de condiciones de estrés como congelación/descongelación, temperatura, estrés cortante, entre otras, para identificar los mecanismos de degradación y, por lo tanto, su mitigación. [1]
Luego, los estudios de formulación consideran factores como el tamaño de las partículas , el polimorfismo , el pH y la solubilidad , ya que todos ellos pueden influir en la biodisponibilidad y, por tanto, en la actividad de un fármaco. El medicamento debe combinarse con ingredientes inactivos mediante un método que garantice que la cantidad de medicamento presente sea constante en cada unidad de dosificación , por ejemplo, en cada tableta. La dosis debe tener una apariencia uniforme, con sabor, dureza de la tableta y desintegración de la cápsula aceptables.
Es poco probable que los estudios de formulación estén completos cuando comiencen los ensayos clínicos . Esto significa que inicialmente se desarrollan preparaciones simples para su uso en ensayos clínicos de fase I. Por lo general, consisten en cápsulas llenas a mano que contienen una pequeña cantidad del medicamento y un diluyente . No se requiere prueba de la estabilidad a largo plazo de estas formulaciones, ya que serán utilizadas (probadas) en cuestión de días. Se debe tener en cuenta lo que se conoce como "carga de fármaco": la proporción entre el fármaco activo y el contenido total de la dosis. Una carga baja de fármaco puede causar problemas de homogeneidad. Una carga elevada de fármaco puede plantear problemas de flujo o requerir cápsulas grandes si el compuesto tiene una densidad aparente baja .
Para cuando se llegue a la fase III de los ensayos clínicos , la formulación del fármaco debería haberse desarrollado para acercarse a la preparación que finalmente se utilizará en el mercado. En esta etapa es esencial conocer la estabilidad y se deben haber desarrollado las condiciones para garantizar que el fármaco sea estable en la preparación. Si el fármaco resulta inestable, invalidaría los resultados de los ensayos clínicos, ya que sería imposible saber cuál fue realmente la dosis administrada. Se realizan estudios de estabilidad para comprobar si la temperatura , la humedad , la oxidación o la fotólisis ( luz ultravioleta o luz visible ) tienen algún efecto, y se analiza la preparación para ver si se han formado productos de degradación .
Los medicamentos formulados se almacenan en sistemas de cierre de contenedores durante períodos prolongados. Estos incluyen ampollas, frascos, viales, ampollas, jeringas y cartuchos. Los contenedores pueden estar hechos de una variedad de materiales, incluidos vidrio, plástico y metal. El medicamento puede almacenarse como sólido, líquido o gas.
Es importante comprobar si existen interacciones no deseadas entre el preparado y el envase. Por ejemplo, si se utiliza un recipiente de plástico , se llevan a cabo pruebas para ver si alguno de los ingredientes se adsorbe en el plástico y si algún plastificante , lubricante , pigmento o estabilizador se filtra del plástico a la preparación. Incluso es necesario probar los adhesivos de las etiquetas del recipiente para garantizar que no se filtren al preparado a través del recipiente de plástico.
La forma del fármaco varía según la vía de administración . Como cápsulas, tabletas y pastillas, etc.
Los medicamentos orales normalmente se toman en forma de tabletas o cápsulas.
El fármaco ( sustancia activa ) en sí debe ser soluble en solución acuosa a un ritmo controlado. Factores como el tamaño de las partículas y la forma de los cristales pueden afectar significativamente la disolución . La disolución rápida no siempre es ideal. Por ejemplo, velocidades de disolución lentas pueden prolongar la duración de la acción o evitar niveles plasmáticos elevados iniciales . El tratamiento del ingrediente activo mediante métodos especiales, como la cristalización esférica [2], puede tener algunas ventajas para la formulación de fármacos.
Una tableta suele ser una preparación comprimida que contiene:
El tiempo de disolución se puede modificar para un efecto rápido o para una liberación sostenida .
Los recubrimientos especiales pueden hacer que la tableta sea resistente a los ácidos del estómago , de modo que sólo se desintegre en el duodeno , el yeyuno y el colon como resultado de la acción enzimática o del pH alcalino .
Las pastillas se pueden recubrir con azúcar , barniz o cera para disimular el sabor .
Una cápsula es una envoltura gelatinosa que encierra el principio activo. Se pueden diseñar cápsulas para que permanezcan intactas durante algunas horas después de la ingestión para retrasar la absorción . También pueden contener una mezcla de partículas de liberación lenta y rápida para producir una absorción rápida y sostenida en la misma dosis .
Existen varios métodos mediante los cuales se pueden modificar tabletas y cápsulas para permitir la liberación sostenida del compuesto activo a medida que avanza por el tracto digestivo . Uno de los métodos más comunes es incrustar el ingrediente activo en una matriz porosa insoluble, de modo que el fármaco que se disuelve debe salir de la matriz antes de que pueda ser absorbido. En otras formulaciones de liberación sostenida, la matriz se hincha para formar un gel a través del cual sale el fármaco.
Otro método mediante el cual se logra la liberación sostenida es a través de un sistema de administración oral osmótico de liberación controlada , donde el compuesto activo está encerrado en una membrana permeable al agua con un orificio perforado con láser en un extremo. A medida que el agua pasa a través de la membrana, el fármaco sale a través del orificio y llega al tracto digestivo, donde puede ser absorbido.
También se denominan formulaciones inyectables y se utilizan con administración intravenosa , subcutánea , intramuscular e intraarticular . El medicamento se almacena en forma líquida o, si es inestable, liofilizado.
Muchas formulaciones parenterales son inestables a temperaturas más altas y requieren almacenamiento en condiciones de refrigeración o, a veces, de congelación. El proceso logístico de entrega de estos medicamentos al paciente se denomina cadena de frío . La cadena de frío puede interferir con la entrega de medicamentos, especialmente vacunas, a comunidades donde la electricidad es impredecible o inexistente. ONG como la Fundación Gates están trabajando activamente para encontrar soluciones. Estas pueden incluir formulaciones liofilizadas que son más fáciles de estabilizar a temperatura ambiente.
La mayoría de las formulaciones de proteínas son parenterales debido a la naturaleza frágil de la molécula que sería destruida por la administración entérica. Las proteínas tienen estructuras terciarias y cuaternarias que pueden degradarse o provocar agregación a temperatura ambiente. Esto puede afectar la seguridad y eficacia del medicamento. [3]
Los medicamentos líquidos se almacenan en viales , bolsas intravenosas, ampollas , cartuchos y jeringas precargadas.
Al igual que con las formulaciones sólidas, las formulaciones líquidas combinan el medicamento con una variedad de compuestos para garantizar un medicamento activo estable después del almacenamiento. Estos incluyen solubilizantes, estabilizadores, tampones , modificadores de la tonicidad, agentes de volumen, potenciadores/reductores de la viscosidad, tensioactivos , agentes quelantes y adyuvantes .
Si se concentra por evaporación , el fármaco puede diluirse antes de la administración. Para la administración intravenosa , el medicamento puede transferirse de un vial a una bolsa intravenosa y mezclarse con otros materiales.
Los medicamentos liofilizados se almacenan en viales, cartuchos, jeringas de doble cámara y sistemas de mezcla precargados.
La liofilización , o liofilización , es un proceso que elimina el agua de un fármaco líquido creando un polvo sólido o una torta. El producto liofilizado es estable durante largos períodos de tiempo y podría permitir su almacenamiento a temperaturas más altas. En las formulaciones de proteínas, se agregan estabilizadores para reemplazar el agua y preservar la estructura de la molécula. [4]
Antes de la administración, un fármaco liofilizado se reconstituye en forma líquida antes de ser administrado. Esto se hace combinando un diluyente líquido con el polvo liofilizado, mezclando y luego inyectando. La reconstitución generalmente requiere un sistema de reconstitución y administración para garantizar que el medicamento se mezcle y administre correctamente.
Las opciones para la formulación tópica incluyen: [5]