La proteína P2 de la caja de Forkhead ( FOXP2 ) es una proteína que, en los humanos, está codificada por el gen FOXP2 . FOXP2 es un miembro de la familia de factores de transcripción forkhead box , proteínas que regulan la expresión genética uniéndose al ADN . Se expresa en el cerebro, el corazón, los pulmones y el sistema digestivo. [3] [4]
FOXP2 se encuentra en muchos vertebrados , donde juega un papel importante en el mimetismo de las aves (como el canto de los pájaros ) y la ecolocalización en los murciélagos. FOXP2 también es necesario para el desarrollo adecuado del habla y el lenguaje en humanos. [5] En humanos, las mutaciones en FOXP2 causan el trastorno grave del habla y el lenguaje, dispraxia verbal del desarrollo . [5] [6] Los estudios del gen en ratones y pájaros cantores indican que es necesario para la imitación vocal y el aprendizaje motor relacionado. [7] [8] [9] Fuera del cerebro, FOXP2 también ha sido implicado en el desarrollo de otros tejidos como el pulmón y el sistema digestivo. [10]
Identificado inicialmente en 1998 como la causa genética de un trastorno del habla en una familia británica denominada familia KE , FOXP2 fue el primer gen descubierto asociado con el habla y el lenguaje [11] y posteriormente fue denominado "el gen del lenguaje". [12] Sin embargo, otros genes son necesarios para el desarrollo del lenguaje humano, y un análisis de 2018 confirmó que no había evidencia de una selección evolutiva positiva reciente de FOXP2 en humanos. [13] [14]
Como proteína FOX , FOXP2 contiene un dominio forkhead-box. Además, contiene un tracto de poliglutamina , un dedo de zinc y una cremallera de leucina . La proteína se une al ADN de otras proteínas y controla su actividad a través del dominio forkhead-box. Sólo se han identificado unos pocos genes específicos; sin embargo, los investigadores creen que podría haber hasta cientos de otros genes a los que se dirige el gen FOXP2. La proteína P2 de la caja de la cabeza de la horquilla está activa en el cerebro y otros tejidos antes y después del nacimiento; muchos estudios muestran que es fundamental para el crecimiento de las células nerviosas y la transmisión entre ellas. El gen FOXP2 también participa en la plasticidad sináptica, lo que lo hace imperativo para el aprendizaje y la memoria. [15]
FOXP2 es necesario para el desarrollo adecuado del cerebro y los pulmones. Los ratones knockout con una sola copia funcional del gen FOXP2 tienen vocalizaciones significativamente reducidas cuando son cachorros. [16] Los ratones knockout que no tienen copias funcionales de FOXP2 son runted, muestran anomalías en regiones del cerebro como la capa de Purkinje y mueren un promedio de 21 días después del nacimiento debido a un desarrollo pulmonar inadecuado. [10]
FOXP2 se expresa en muchas áreas del cerebro, [17] incluidos los ganglios basales y la corteza frontal inferior , donde es esencial para la maduración del cerebro y el desarrollo del habla y el lenguaje. [18] En ratones, se descubrió que el gen se expresaba dos veces más en los cachorros machos que en las hembras, lo que se correlacionaba con un aumento de casi el doble en el número de vocalizaciones que hacían los cachorros machos cuando se separaban de sus madres. Por el contrario, en niños humanos de 4 a 5 años, se encontró que el gen se expresaba un 30% más en las áreas de Broca de las niñas. Los investigadores sugirieron que el gen es más activo en "el sexo más comunicativo". [19] [20]
La expresión de FOXP2 está sujeta a regulación postranscripcional , particularmente microARN (miARN), provocando la represión de la región no traducida 3' de FOXP2 . [21]
Tres sustituciones de aminoácidos distinguen la proteína FOXP2 humana de la que se encuentra en ratones, mientras que dos sustituciones de aminoácidos distinguen la proteína FOXP2 humana de la que se encuentra en chimpancés, [17] pero solo uno de estos cambios es exclusivo de los humanos. [10] La evidencia de ratones manipulados genéticamente [22] y modelos de células neuronales humanas [23] sugiere que estos cambios afectan las funciones neuronales de FOXP2 .
El gen FOXP2 se ha implicado en varias funciones cognitivas, entre ellas; desarrollo general del cerebro, lenguaje y plasticidad sináptica. La región del gen FOXP2 actúa como factor de transcripción para la proteína P2 de la caja forkhead. Los factores de transcripción afectan a otras regiones y se ha sugerido que la proteína P2 de la caja forkhead también actúa como factor de transcripción para cientos de genes. Esta prolífica participación abre la posibilidad de que el gen FOXP2 sea mucho más extenso de lo que se pensaba originalmente. [15] Se han investigado otros objetivos de transcripción sin correlación con FOXP2. Específicamente, FOXP2 ha sido investigado en correlación con el autismo y la dislexia, sin embargo, no se descubrió ninguna mutación como causa. [24] [6] Un objetivo bien identificado es el lenguaje. [25] Aunque algunas investigaciones no están de acuerdo con esta correlación, [26] la mayoría de las investigaciones muestran que un FOXP2 mutado causa la deficiencia de producción observada. [15] [25] [27] [24] [28] [29]
Existe cierta evidencia de que las alteraciones lingüísticas asociadas con una mutación del gen FOXP2 no son simplemente el resultado de un déficit fundamental en el control motor. Las imágenes cerebrales de los individuos afectados indican anomalías funcionales en las regiones corticales y de los ganglios basales relacionadas con el lenguaje, lo que demuestra que los problemas se extienden más allá del sistema motor. [30]
Las mutaciones en FOXP2 se encuentran entre varios loci (26 genes más 2 intergénicos) que se correlacionan con el diagnóstico de TDAH en adultos; el TDAH clínico es una etiqueta general para un grupo heterogéneo de fenómenos genéticos y neurológicos que pueden resultar de mutaciones en FOXP2 u otras causas. [31]
Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de 2020 implica polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de FOXP2 en la susceptibilidad al trastorno por consumo de cannabis . [32]
Se teoriza que la translocación de la región 7q31.2 del gen FOXP2 causa un deterioro severo del lenguaje llamado dispraxia verbal del desarrollo (DVD) [25] o apraxia del habla infantil (CAS) [33]. Hasta ahora, este tipo de mutación solo ha Se ha descubierto en tres familias en todo el mundo, incluida la familia KE original. [29] Se cree que la anomalía en KE es una mutación sin sentido que causa una sustitución de arginina por histidina (R553H) en el dominio de unión al ADN. [34] Esto causaría que un residuo normalmente básico fuera bastante ácido y altamente reactivo al pH del cuerpo. Una mutación heterocigótica sin sentido, la variante R328X, produce una proteína truncada involucrada en las dificultades del habla y el lenguaje en un individuo KE y dos de sus familiares cercanos. Las mutaciones R553H y R328X también afectaron la localización nuclear, la unión al ADN y las propiedades de transactivación (aumento de la expresión genética) de FOXP2. [6]
Estos individuos presentan deleciones, translocaciones y mutaciones sin sentido. Cuando se les asignó la repetición y generación de verbos, estos individuos con DVD/CAS tuvieron una activación disminuida en el putamen y el área de Broca en estudios de resonancia magnética funcional. Estas áreas se conocen comúnmente como áreas de función del lenguaje. [35] Esta es una de las razones principales por las que FOXP2 se conoce como gen del lenguaje. Tienen retraso en el inicio del habla, dificultad con la articulación, incluida dificultad para hablar, tartamudez y mala pronunciación, así como dispraxia. [29] Se cree que una parte importante de este déficit del habla proviene de la incapacidad de coordinar los movimientos necesarios para producir un habla normal, incluida la forma de la boca y la lengua. [25] Además, existen deficiencias más generales en el procesamiento de los aspectos gramaticales y lingüísticos del habla. [6] Estos hallazgos sugieren que los efectos de FOXP2 no se limitan al control motor, ya que incluyen la comprensión entre otras funciones cognitivas del lenguaje. Se observan déficits motores y cognitivos leves generales en todos los ámbitos. [27] Clínicamente, estos pacientes también pueden tener dificultad para toser, estornudar o aclararse la garganta. [25]
Si bien se ha propuesto que FOXP2 desempeña un papel fundamental en el desarrollo del habla y el lenguaje, esta opinión ha sido cuestionada por el hecho de que el gen también se expresa en otros mamíferos, así como en aves y peces que no hablan. [36] También se ha propuesto que el factor de transcripción FOXP2 no es tanto un hipotético "gen del lenguaje" sino más bien parte de una maquinaria reguladora relacionada con la externalización del habla. [37]
El gen FOXP2 está muy conservado en los mamíferos . [17] El gen humano se diferencia del de los primates no humanos por la sustitución de dos aminoácidos, una sustitución de treonina por asparagina en la posición 303 (T303N) y una sustitución de asparagina por serina en la posición 325 (N325S). [34] En los ratones se diferencia del de los humanos en tres sustituciones, y en el pinzón cebra en siete aminoácidos. [17] [38] [39] Una de las dos diferencias de aminoácidos entre humanos y chimpancés también surgió de forma independiente en carnívoros y murciélagos. [10] [40] Se pueden encontrar proteínas FOXP2 similares en pájaros cantores , peces y reptiles como los caimanes . [41] [42]
El muestreo de ADN de huesos de Homo neanderthalensis indica que su gen FOXP2 es un poco diferente, aunque muy similar al del Homo sapiens (es decir, los humanos). [43] [44] Análisis genéticos anteriores habían sugerido que el gen FOXP2 de H. sapiens se fijó en la población hace unos 125.000 años. [45] Algunos investigadores consideran que los hallazgos de los neandertales indican que el gen se extendió por la población hace más de 260.000 años, antes de nuestro ancestro común más reciente con los neandertales. [45] Otros investigadores ofrecen explicaciones alternativas de cómo habría aparecido la versión de H. sapiens en los neandertales que vivieron hace 43.000 años. [45]
Según un estudio de 2002, el gen FOXP2 mostró indicios de selección positiva reciente . [17] [46] Algunos investigadores han especulado que la selección positiva es crucial para la evolución del lenguaje en los humanos . [17] Otros, sin embargo, no pudieron encontrar una asociación clara entre especies con vocalizaciones aprendidas y mutaciones similares en FOXP2 . [41] [42] Un análisis realizado en 2018 de una gran muestra de genomas distribuidos globalmente confirmó que no había evidencia de selección positiva, lo que sugiere que la señal original de selección positiva puede estar impulsada por la composición de la muestra. [13] [14] La inserción de ambas mutaciones humanas en ratones, cuya versión de FOXP2 difiere de las versiones humana y de chimpancé en solo un par de bases adicional, provoca cambios en las vocalizaciones, así como otros cambios de comportamiento, como una reducción de la capacidad exploratoria. tendencias y una disminución en el tiempo de aprendizaje del laberinto. También se observa una reducción de los niveles de dopamina y cambios en la morfología de determinadas células nerviosas. [22]
Se sabe que FOXP2 regula CNTNAP2 , CTBP1 , [47] SRPX2 y SCN3A . [48] [18] [49]
FOXP2 regula a la baja CNTNAP2 , un miembro de la familia de las neurexinas que se encuentra en las neuronas. CNTNAP2 se asocia con formas comunes de deterioro del lenguaje. [50]
FOXP2 también regula a la baja SRPX2 , la 'proteína 2 ligada a X que contiene repetición de sushi'. [51] [52] Reduce directamente su expresión, al unirse al promotor de su gen . SRPX2 participa en la formación de sinapsis glutamatérgica en la corteza cerebral y se expresa más en la infancia. SRPX2 parece aumentar específicamente la cantidad de sinapsis glutamatérgicas en el cerebro, mientras deja las sinapsis GABAérgicas inhibidoras sin cambios y no afecta la longitud ni la forma de la columna dendrítica . Por otro lado, la actividad de FOXP2 reduce la longitud y la forma de las espinas dendríticas, además del número, lo que indica que tiene otras funciones reguladoras en la morfología dendrítica. [51]
En los chimpancés, FOXP2 se diferencia de la versión humana en dos aminoácidos. [53] Un estudio realizado en Alemania secuenció el ADN complementario de FOXP2 en chimpancés y otras especies para compararlo con el ADN complementario humano y encontrar cambios específicos en la secuencia. [17] Se descubrió que FOXP2 es funcionalmente diferente en humanos en comparación con los chimpancés. Dado que también se ha descubierto que FOXP2 tiene efectos sobre otros genes, también se están estudiando sus efectos sobre otros genes. [54] Los investigadores dedujeron que también podría haber otras aplicaciones clínicas en la dirección de estos estudios con respecto a enfermedades que muestran efectos sobre la capacidad del lenguaje humano. [23]
En un ratón con inactivación del gen FOXP2 , la pérdida de ambas copias del gen provoca un deterioro motor grave relacionado con anomalías cerebelosas y la falta de vocalizaciones ultrasónicas que normalmente se provocan cuando las crías se separan de sus madres. [16] Estas vocalizaciones tienen importantes funciones comunicativas en las interacciones madre-hijo. La pérdida de una copia se asoció con un deterioro de las vocalizaciones ultrasónicas y un modesto retraso en el desarrollo. Los ratones macho, al encontrarse con ratones hembra, producen vocalizaciones ultrasónicas complejas que tienen características de canto. [55] Los ratones que tienen la mutación puntual R552H portada por la familia KE muestran reducción cerebelosa y plasticidad sináptica anormal en los circuitos estriatal y cerebeloso . [7]
Los ratones FOXP2 humanizados muestran circuitos de ganglios corticobasales alterados . El alelo humano del gen FOXP2 se transfirió a embriones de ratón mediante recombinación homóloga para crear ratones FOXP2 humanizados. La variante humana de FOXP2 también influyó en el comportamiento exploratorio de los ratones. En comparación con los ratones knockout con una copia no funcional de FOXP2 , el modelo de ratón humanizado mostró efectos opuestos al probar su efecto sobre los niveles de dopamina, la plasticidad de las sinapsis, los patrones de expresión en el cuerpo estriado y el comportamiento de naturaleza exploratoria. [22]
Cuando se alteró la expresión de FOXP2 en ratones, afectó a muchos procesos diferentes, incluido el aprendizaje de habilidades motoras y la plasticidad de las sinapsis. Además, FOXP2 se encuentra más en la sexta capa de la corteza que en la quinta , y esto es consistente con que tenga mayores funciones en la integración sensorial. FOXP2 también se encontró en el núcleo geniculado medial del cerebro del ratón, que es el área de procesamiento por la que deben pasar las entradas auditivas en el tálamo. Se descubrió que sus mutaciones desempeñan un papel en el retraso del desarrollo del aprendizaje del lenguaje. También se encontró que estaba altamente expresado en las células de Purkinje y los núcleos cerebelosos de los circuitos cortico-cerebelosos. También se ha demostrado una alta expresión de FOXP2 en las neuronas espinosas que expresan receptores de dopamina tipo 1 en el cuerpo estriado, la sustancia negra , el núcleo subtalámico y el área tegmental ventral . Los efectos negativos de las mutaciones de FOXP2 en estas regiones del cerebro sobre las capacidades motoras se demostraron en ratones mediante tareas en estudios de laboratorio. Al analizar los circuitos cerebrales en estos casos, los científicos encontraron mayores niveles de dopamina y menores longitudes de las dendritas, lo que provocaba defectos en la depresión a largo plazo , que está implicada en el aprendizaje y mantenimiento de la función motora. A través de estudios de EEG , también se encontró que estos ratones tenían mayores niveles de actividad en su cuerpo estriado, lo que contribuyó a estos resultados. Hay más evidencia de mutaciones de objetivos del gen FOXP2 que se ha demostrado que desempeñan funciones en la esquizofrenia , la epilepsia , el autismo , el trastorno bipolar y las discapacidades intelectuales. [56]
"FOXP2 tiene implicaciones en el desarrollo de la ecolocalización de murciélagos ". [34] [40] [57] A diferencia de los simios y los ratones, FOXP2 es extremadamente diverso en los murciélagos ecolocalizadores . [40] Veintidós secuencias de mamíferos euterios distintos de los murciélagos revelaron un número total de 20 mutaciones no sinónimas en contraste con la mitad de ese número de secuencias de murciélagos, que mostraron 44 mutaciones no sinónimas. [40] Todos los cetáceos comparten tres sustituciones de aminoácidos, pero no se encontraron diferencias entre las ballenas dentadas ecolocalizadoras y los cetáceos barbados no ecolocalizadores . [40] Sin embargo, dentro de los murciélagos, la variación de aminoácidos se correlacionaba con diferentes tipos de ecolocalización. [40]
En los pájaros cantores , lo más probable es que FOXP2 regule genes implicados en la neuroplasticidad . [8] [58] La desactivación genética de FOXP2 en el área X de los ganglios basales en pájaros cantores da como resultado una imitación incompleta e inexacta del canto. [8] La sobreexpresión de FOXP2 se logró mediante la inyección del virus adenoasociado serotipo 1 (AAV1) en el área X del cerebro. Esta sobreexpresión produjo efectos similares a los del derribo; Los pájaros juveniles de pinzón cebra no pudieron imitar con precisión a sus tutores. [59] De manera similar, en canarios adultos, los niveles más altos de FOXP2 también se correlacionan con cambios de canción. [39]
Los niveles de FOXP2 en pinzones cebra adultos son significativamente más altos cuando los machos dirigen su canto a las hembras que cuando cantan en otros contextos. [58] El canto "dirigido" se refiere a cuando un macho le canta a una hembra, generalmente para una exhibición de cortejo. El canto "no dirigido" ocurre cuando, por ejemplo, un macho canta cuando otros machos están presentes o están solos. [60] Los estudios han encontrado que los niveles de FoxP2 varían según el contexto social. Cuando las aves cantaban canciones no dirigidas, hubo una disminución de la expresión de FoxP2 en el Área X. Esta regulación negativa no se observó y los niveles de FoxP2 permanecieron estables en las aves que cantaban canciones dirigidas. [58]
Se ha demostrado que las diferencias entre las aves que aprenden y no aprenden a cantar son causadas por diferencias en la expresión del gen FOXP2 , más que por diferencias en la secuencia de aminoácidos de la proteína FOXP2 .
En el pez cebra , FOXP2 se expresa en el tálamo ventral y dorsal , el telencéfalo y el diencéfalo , donde probablemente desempeña un papel en el desarrollo del sistema nervioso. El gen FOXP2 del pez cebra tiene un 85% de similitud con el ortólogo FOX2P humano. [61]
FOXP2 y su gen fueron descubiertos como resultado de investigaciones en una familia inglesa conocida como familia KE , la mitad de la cual (15 individuos en tres generaciones) tenía un trastorno del habla y el lenguaje llamado dispraxia verbal del desarrollo . Su caso fue estudiado en el Instituto de Salud Infantil del University College de Londres . [62] En 1990, Myrna Gopnik , profesora de lingüística en la Universidad McGill , informó que la familia KE afectada por el trastorno tenía un impedimento grave del habla con un habla incomprensible, caracterizado en gran medida por déficits gramaticales. [63] Ella planteó la hipótesis de que la base no era una discapacidad cognitiva o de aprendizaje, sino que se debía a factores genéticos que afectaban principalmente la capacidad gramatical. [64] (Su hipótesis condujo a la existencia popularizada del "gen gramatical" y a una noción controvertida de trastorno gramatical específico. [65] [66] ) En 1995, investigadores de la Universidad de Oxford y del Instituto de Salud Infantil descubrieron que el El trastorno era puramente genético. [67] Sorprendentemente, la herencia del trastorno de una generación a la siguiente fue consistente con la herencia autosómica dominante , es decir, la mutación de un solo gen en un autosoma ( cromosoma no sexual ) que actúa de manera dominante. Este es uno de los pocos ejemplos conocidos de herencia mendeliana (monogénica) para un trastorno que afecta las habilidades del habla y el lenguaje, que normalmente tiene una base compleja que involucra múltiples factores de riesgo genéticos. [68]
En 1998, los genetistas de la Universidad de Oxford Simon Fisher , Anthony Monaco , Cecilia SL Lai, Jane A. Hurst y Faraneh Vargha-Khadem identificaron una herencia monogénica autosómica dominante que se localiza en una pequeña región del cromosoma 7 a partir de muestras de ADN tomadas de los afectados y miembros no afectados. [3] La región cromosómica (locus) contenía 70 genes. [69] El comité de Nomenclatura del Genoma Humano le dio al locus el nombre oficial "SPCH1" (para trastorno del habla y el lenguaje-1). El mapeo y la secuenciación de la región cromosómica se realizaron con la ayuda de clones de cromosomas artificiales bacterianos . [4] Alrededor de este tiempo, los investigadores identificaron a un individuo que no estaba relacionado con la familia KE pero que tenía un tipo similar de trastorno del habla y el lenguaje. En este caso, el niño, conocido como CS, portaba un reordenamiento cromosómico (una translocación ) en el que parte del cromosoma 7 se había intercambiado con parte del cromosoma 5. El sitio de rotura del cromosoma 7 se encontraba dentro de la región SPCH1. [4]
En 2001, el equipo identificó en CS que la mutación se encuentra en el medio de un gen que codifica una proteína. [5] Utilizando una combinación de bioinformática y análisis de ARN , descubrieron que el gen codifica una nueva proteína que pertenece al grupo de factores de transcripción forkhead-box (FOX) . Como tal, se le asignó el nombre oficial de FOXP2. Cuando los investigadores secuenciaron el gen FOXP2 en la familia KE, encontraron una mutación puntual heterocigótica compartida por todos los individuos afectados, pero no en los miembros no afectados de la familia ni en otras personas. [5] Esta mutación se debe a una sustitución de aminoácidos que inhibe el dominio de unión al ADN de la proteína FOXP2 . [70] Una evaluación adicional del gen identificó múltiples casos adicionales de alteración de FOXP2 , incluidas diferentes mutaciones puntuales [6] y reordenamientos cromosómicos, [71] que proporcionan evidencia de que el daño a una copia de este gen es suficiente para descarrilar el desarrollo del habla y el lenguaje.
