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fibrosis cardiaca

La fibrosis cardíaca comúnmente se refiere al depósito excesivo de matriz extracelular en el músculo cardíaco, pero el término también puede referirse a un engrosamiento anormal de las válvulas cardíacas debido a una proliferación inapropiada de fibroblastos cardíacos . [1] El músculo cardíaco fibrótico es más rígido y menos flexible y se observa en la progresión hacia la insuficiencia cardíaca. La descripción siguiente se centra en un mecanismo específico de patología valvular, pero existen otras causas de patología valvular y fibrosis del músculo cardíaco.

Las células de fibrocitos normalmente secretan colágeno y funcionan para proporcionar soporte estructural al corazón. Cuando se activa excesivamente, este proceso provoca engrosamiento y fibrosis de la válvula, acumulándose tejido blanco principalmente en la válvula tricúspide , pero también en la válvula pulmonar . El engrosamiento y la pérdida de flexibilidad eventualmente pueden provocar disfunción valvular e insuficiencia cardíaca derecha .

Tipos

Los siguientes son tipos de fibrosis miocárdica :

Conexión con el exceso de serotonina en sangre (5-HT)

Ciertas enfermedades como el tumor neuroendocrino del intestino delgado (también conocido con el término obsoleto carcinoide ), que a veces liberan grandes cantidades de 5-hidroxitriptamina, comúnmente conocida como 5-HT o serotonina en la sangre, pueden producir un patrón característico de mayoritariamente derecho. Fibrosis cardíaca unilateral que puede identificarse con ecocardiografía . La fibrosis cardíaca es una fuente importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con tumores neuroendocrinos funcionales. Esta patología también se ha observado en ciertas tribus del este de África que consumen alimentos ( matoke , un plátano verde) que contienen cantidades excesivas de serotonina. [ cita necesaria ]

Conexión con fármacos agonistas serotoninérgicos directos.

Tras un análisis estadístico a largo plazo, una vez que los medicamentos llevaban algún tiempo en el mercado, se descubrió que la elevada prevalencia de fibrosis cardíaca y valvopatías relacionadas estaba asociada con el uso de varios medicamentos no relacionados. La causa de esto se desconocía en ese momento, pero finalmente se descubrió que todos los fármacos implicados actuaban como agonistas en los receptores 5-HT 2B del corazón, además de en sus sitios de acción previstos en otras partes del cuerpo. [5] [6]

Sin embargo, los mecanismos precisos involucrados siguen siendo difíciles de alcanzar, ya que si bien la cardiotoxicidad muestra cierta relación dosis-respuesta , [7] no siempre se desarrolla, y el uso diario constante durante un período prolongado tiende a ser el factor más predictivo del desarrollo de valvopatía. [8] [9] [10]

Los fármacos más clásicamente asociados con la enfermedad son los fármacos para bajar de peso, como la fenfluramina y la clorfentermina , y los fármacos antiparkinsonianos, como la pergolida y la cabergolina , que se recetan para uso crónico. [ cita necesaria ]

Los cambios en las válvulas cardíacas observados con el uso moderado e intermitente pueden provocar daños permanentes y problemas cardíacos potencialmente mortales si se aumenta o continúa el uso del fármaco causante; sin embargo, los estudios longitudinales de ex pacientes sugieren que el daño sanará con el tiempo hasta cierto punto. el menos. [11] [12]

Anoréxicas

Algunas drogas supresoras del apetito como la fenfluramina (que en combinación con fentermina se comercializaba como Pondimin y comúnmente se conocía como fen-phen), clorfentermina y aminorex (junto con su análogo 4-metilaminorex que se ha utilizado esporádicamente como droga recreativa) inducen un patrón similar de fibrosis cardíaca (e hipertensión pulmonar ), aparentemente por sobreestimulación de los receptores 5HT 2B en las células de fibroblastos cardíacos. [ cita necesaria ]

En consecuencia, estos medicamentos tienden a causar un mayor riesgo de daño a las válvulas cardíacas y posterior insuficiencia cardíaca, lo que finalmente llevó a su retirada del mercado. [ cita necesaria ]

Medicamentos antimigrañosos

Se sabe desde hace tiempo que ciertos fármacos antimigrañosos que se dirigen a los receptores de serotonina como agentes vasoconstrictores están asociados con la hipertensión pulmonar y el fenómeno de Raynaud (ambos efectos vasoconstrictores), así como con la fibrosis retroperitoneal (un efecto de proliferación de células fibróticas/fibrocitos, que se cree que es similar a la fibrosis de la válvula cardíaca). [ cita necesaria ]

Estos medicamentos incluyen ergotamina y metisergida y ambos medicamentos también pueden causar fibrosis cardíaca. [13]

Medicamentos antiparkinsonianos

Ciertos fármacos antiparkinsonianos , aunque se dirigen a los receptores dopaminérgicos , también reaccionan de forma cruzada con los receptores serotoninérgicos 5-HT 2B y se ha informado que causan fibrosis cardíaca. Estos medicamentos incluyen pergolida y cabergolina. [ cita necesaria ]

Medicamentos antihipertensivos

La guanfacina puede ser un agonista de 5-HT 2B , según los resultados del modelado teórico y la detección de alto rendimiento. [14] [15]

pergolida

La pergolida era un medicamento antiparkinson cuyo uso estaba disminuyendo desde que se informó en 2003 que estaba asociado con la fibrosis cardíaca. [16] En marzo de 2007, la pergolida fue retirada del mercado estadounidense debido a un grave daño valvular que se demostró en dos estudios independientes. [17] [18]

cabergolina

Al igual que la pergolida, la cabergolina se ha relacionado con daño cardíaco. Entre los fármacos antiparkinsonianos similares, la cabergolina exhibe el mismo tipo de unión al receptor de serotonina que la pergolida. [19] Aunque la lisurida , un fármaco relacionado, también se une al receptor 5-HT 2B , actúa como antagonista en lugar de agonista. [20]

En enero de 2007, se informó que la cabergolina (Dostinex) también estaba asociada con daño cardíaco por proliferación valvular. [21]

Drogas recreativas

Se ha demostrado que varias drogas recreativas serotoninérgicas, incluidos los empatógenos MDA y MDMA ("éxtasis"), [22] y algunos alucinógenos como DOI [23] y Bromo-DragonFLY , [24] actúan como agonistas de 5-HT 2B en vitro , pero no está claro cuán significativo puede ser esto como factor de riesgo asociado con su uso recreativo.

El derivado de piperazina mCPP (un metabolito principal de la trazodona ) es un agonista de 5-HT 2B en modelos animales, pero en realidad se comporta como un antagonista de 5-HT 2B en humanos. [25] [26] [27]

MDMA

Un estudio de usuarios humanos de MDMA ("éxtasis") encontró que tenían cambios en las válvulas cardíacas que sugerían fibrosis cardíaca temprana, que no estaban presentes en los controles que no usaban MDMA, [28 ] lo que sugiere que el uso de MDMA ciertamente tiene el potencial de causar este tipo de daño cardíaco. [ ¿ investigacion original? ]

Por otro lado, hasta el momento no existe evidencia estadística que establezca o rechace aumentos significativos en las tasas de valvopatías cardíacas en consumidores actuales o anteriores de MDMA. A falta de estudios al respecto, se puede especular que, al igual que con otros agonistas de 5-HT 2B , el desarrollo de daño a las válvulas cardíacas puede depender de la frecuencia y duración del uso y de la exposición acumulada total a lo largo del tiempo. Si ese es el caso, entonces los usuarios más habituales probablemente enfrenten el mayor riesgo de daño cardíaco. [ cita necesaria ]

Otros fármacos serotoninérgicos en cuestión

Los antidepresivos ISRS aumentan los niveles de serotonina en sangre [ cita necesaria ] y, por lo tanto, pueden tener los mismos riesgos, aunque se cree que el riesgo es sustancialmente menor con dichos medicamentos. El aminoácido L-triptófano también aumenta la serotonina en sangre y también puede presentar el mismo riesgo; aunque, nuevamente, el riesgo se considera bajo. [ cita necesaria ]

Sin embargo, el derivado del triptófano 5-HTP (5-hidroxitriptófano), utilizado en el tratamiento de la depresión, eleva considerablemente el nivel de serotonina en sangre [ cita necesaria ] . Aún no se ha informado que esté asociado con enfermedades valvulares u otras fibrosis, pero por las razones teóricas anteriores, se ha sugerido como un posible peligro. [ cita necesaria ]

Cuando el 5-HTP se utiliza en medicina, generalmente se administra junto con carbidopa , [29] [30] que previene la descarboxilación periférica del 5-HTP a serotonina y así asegura que solo aumenten los niveles de serotonina en el cerebro sin producir efectos secundarios periféricos. sin embargo, el 5-HTP también se vende sin carbidopa como suplemento dietético y puede tener mayores riesgos cuando se toma solo sin carbidopa. [ cita necesaria ]

En grandes simios no humanos

La fibrosis cardíaca es común en los grandes simios no humanos bajo cuidado humano. El término fibrosis miocárdica idiopática se acuñó para enfatizar que esta enfermedad probablemente sea diferente de las formas de fibrosis cardíaca descritas anteriormente en humanos. Se desconoce la etiología, aunque se sospecha que la deficiencia de vitamina D es una posible causa, al menos en los chimpancés. [31]

Posibles tratamientos

El tratamiento más evidente para la fibrosis de las válvulas cardíacas o de otras localizaciones, consiste en suspender el fármaco estimulante o de la producción de serotonina. En el caso de un tumor neuroendocrino funcional , se utilizan análogos de la somatostatina , como la octreotida , para reducir la producción de serotonina por las células tumorales, que a menudo expresan en gran medida receptores inhibidores de la somatostatina. [ cita necesaria ]

En algunos pacientes puede ser necesario el reemplazo quirúrgico de la válvula tricúspide , a veces combinado con un reemplazo de la válvula pulmonar. [32]

Se ha descubierto que el resveratrol , un compuesto que se encuentra en el vino tinto, retarda el desarrollo de la fibrosis cardíaca. [33] [34] [35] Se están probando en modelos animales enfoques más sofisticados para contrarrestar la fibrosis cardíaca, como la inhibición de microARN ( miR-21 , por ejemplo).

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