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Factor de iniciación eucariota

Los factores de iniciación eucariotas ( eIF ) son proteínas o complejos proteicos implicados en la fase de iniciación de la traducción eucariota . Estas proteínas ayudan a estabilizar la formación de complejos de preiniciación ribosómica alrededor del codón de inicio y son un aporte importante para la regulación genética posterior a la transcripción . Varios factores de iniciación forman un complejo con la pequeña subunidad ribosomal 40S y Met- tRNA i Met llamado complejo de preiniciación 43S (43S PIC). Factores adicionales del complejo eIF4F (eIF4A, E y G) reclutan el PIC 43S en la estructura de tapa de cinco primos del ARNm , desde donde la partícula 43S escanea 5'-->3' a lo largo del ARNm para alcanzar un inicio AUG. codón. El reconocimiento del codón de inicio por parte del Met-tRNA i Met promueve la liberación controlada de fosfato y eIF1 para formar el complejo de preiniciación 48S (48S PIC), seguido del reclutamiento de grandes subunidades ribosómicas 60S para formar el ribosoma 80S . [1] Existen muchos más factores de iniciación eucariotas que factores de iniciación procariotas , lo que refleja la mayor complejidad biológica de la traducción eucariota. Hay al menos doce factores de iniciación eucariotas, compuestos de muchos más polipéptidos, y se describen a continuación. [2]

eIF1 y eIF1A

Tanto eIF1 como eIF1A se unen al complejo subunidad ribosomal-ARNm 40S. Juntos inducen una conformación "abierta" del canal de unión del ARNm, que es crucial para el escaneo, la entrega del ARNt y el reconocimiento de codones de inicio. [3] En particular, la disociación de eIF1 de la subunidad 40S se considera un paso clave en el reconocimiento del codón de inicio. [4] eIF1 y eIF1A son proteínas pequeñas (13 y 16 kDa, respectivamente en humanos) y ambas son componentes del PIC 43S . eIF1 se une cerca del sitio P ribosómico , mientras que eIF1A se une cerca del sitio A , de una manera similar a las contrapartes bacterianas relacionadas estructural y funcionalmente IF3 e IF1 , respectivamente. [5]

eIF2

eIF2 es el principal complejo proteico responsable de entregar el ARNt iniciador al sitio P del complejo de preiniciación, como un complejo ternario que contiene Met- ARNt i Met y GTP (el eIF2-TC). eIF2 tiene especificidad por el ARNt iniciador cargado de metionina, que es distinto de otros ARNt cargados de metionina utilizados para el alargamiento de la cadena polipeptídica. El complejo ternario eIF2 permanece unido al sitio P mientras que el ARNm se une al ribosoma 40 y el complejo comienza a escanear el ARNm. Una vez que el codón de inicio AUG se reconoce y se localiza en el sitio P, eIF5 estimula la hidrólisis de eIF2-GTP, cambiándolo efectivamente a la forma unida a GDP mediante la liberación controlada de fosfato. [2] La hidrólisis de eIF2-GTP proporciona el cambio conformacional para cambiar el complejo de exploración al complejo de iniciación 48S con la base del anticodón iniciador tRNA-Met emparejada con el AUG. Después de que se forma el complejo de iniciación, la subunidad 60s se une y eIF2 junto con la mayoría de los factores de iniciación se disocian del complejo permitiendo que la subunidad 60S se una. eIF1A y eIF5B-GTP permanecen unidos entre sí en el sitio A y deben hidrolizarse para liberarse e iniciar adecuadamente el alargamiento. [6] : 191-192 

eIF2 tiene tres subunidades, eIF2- α , β y γ . La primera subunidad α es un objetivo de la fosforilación reguladora y es de particular importancia para las células que pueden necesitar desactivar la síntesis de proteínas a nivel global como respuesta a eventos de señalización celular . Cuando se fosforila, secuestra eIF2B (no confundir con eIF2β), un GEF . Sin este FMAM, el PIB no puede intercambiarse por GTP y la traducción está reprimida. Un ejemplo de esto es la represión de la traducción inducida por eIF2α que ocurre en los reticulocitos cuando carecen de hierro. En el caso de una infección viral, la proteína quinasa R (PKR) fosforila eIF2α cuando se detecta ARNds en muchos organismos multicelulares, lo que provoca la muerte celular.

Las proteínas eIF2A y eIF2D se denominan técnicamente 'eIF2' pero ninguna forma parte del heterotrímero eIF2 y parecen desempeñar funciones únicas en la traducción. En cambio, parecen estar involucrados en vías especializadas, como el inicio o reinicio de la traducción 'independiente de eIF2', respectivamente.

eIF3

eIF3 se une de forma independiente a la subunidad ribosomal 40S , múltiples factores de iniciación y ARNm celular y viral. [7]

En los mamíferos, eIF3 es el factor de iniciación más grande, formado por 13 subunidades (am). Tiene un peso molecular de ~800 kDa y controla el ensamblaje de la subunidad ribosómica 40S en ARNm que tiene una tapa 5' o un IRES . eIF3 puede utilizar el complejo eIF4F , o alternativamente durante la iniciación interna, un IRES , para posicionar la cadena de ARNm cerca del sitio de salida de la subunidad ribosómica 40S, promoviendo así el ensamblaje de un complejo funcional de preiniciación.

En muchos cánceres humanos, las subunidades eIF3 están sobreexpresadas (subunidades a, b, c, h, i y m) y subexpresadas (subunidades e y f). [8] Un mecanismo potencial para explicar esta desregulación proviene del hallazgo de que eIF3 se une a un conjunto específico de transcripciones de ARNm reguladores de la proliferación celular y regula su traducción. [9] eIF3 también media la señalización celular a través de S6K1 y mTOR / Raptor para efectuar la regulación traslacional. [10]

eIF4

El complejo eIF4F está compuesto por tres subunidades: eIF4A , eIF4E y eIF4G . Cada subunidad tiene múltiples isoformas humanas y existen proteínas eIF4 adicionales: eIF4B y eIF4H .

eIF4G es una proteína de andamiaje de 175,5 kDa que interactúa con eIF3 y la proteína de unión a poli(A) (PABP), así como con los otros miembros del complejo eIF4F. eIF4E reconoce y se une a la estructura de tapa 5' del ARNm, mientras que eIF4G se une a PABP, que se une a la cola poli(A) , potencialmente circularizando y activando el ARNm unido. eIF4A, una helicasa de ARN de caja MUERTA  , es importante para resolver las estructuras secundarias del ARNm.

eIF4B contiene dos dominios de unión a ARN: uno interactúa de forma no específica con el ARNm, mientras que el segundo se une específicamente a la porción 18S de la subunidad ribosomal pequeña. Actúa como ancla, así como como cofactor crítico para eIF4A. También es sustrato de S6K y, cuando se fosforila, promueve la formación del complejo de preiniciación. En los vertebrados, eIF4H es un factor de iniciación adicional con función similar a la eIF4B.

eIF5, eIF5A y eIF5B

eIF5 es una proteína activadora de GTPasa , que ayuda a que la subunidad ribosomal grande se asocie con la subunidad pequeña. Es necesario para la hidrólisis de GTP por eIF2.

eIF5A es el homólogo eucariota de EF-P . Ayuda con el alargamiento y también juega un papel en la terminación. EIF5A contiene el inusual aminoácido hipusina . [11]

eIF5B es una GTPasa y participa en el ensamblaje del ribosoma completo. Es el análogo eucariota funcional del IF2 bacteriano . [12]

eIF6

eIF6 realiza la misma inhibición del ensamblaje de ribosomas que eIF3, pero se une a la subunidad grande .

Ver también

Referencias

  1. ^ Jackson RJ, Hellen CU, Pestova TV (febrero de 2010). "El mecanismo de iniciación de la traducción eucariota y principios de su regulación". Reseñas de la naturaleza Biología celular molecular . 11 (2): 113–27. doi :10.1038/nrm2838. PMC  4461372 . PMID  20094052.
  2. ^ ab Aitken CE, Lorsch JR (junio de 2012). "Una descripción general mecanicista del inicio de la traducción en eucariotas". Naturaleza Biología estructural y molecular . 19 (6): 568–76. doi :10.1038/nsmb.2303. PMID  22664984. S2CID  9201095.
  3. ^ Passmore LA, Schmeing TM, Maag D, Applefield DJ, Acker MG, Algire MA, Lorsch JR, Ramakrishnan V (abril de 2007). "Los factores de iniciación de la traducción eucariótica eIF1 y eIF1A inducen una conformación abierta del ribosoma 40S". Célula molecular . 26 (1): 41–50. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.018 . PMID  17434125.
  4. ^ Cheung YN, Maag D, Mitchell SF, Fekete CA, Algire MA, Takacs JE, Shirokikh N, Pestova T, Lorsch JR, Hinnebusch AG (mayo de 2007). "La disociación de eIF1 de la subunidad ribosomal 40S es un paso clave en la selección del codón de inicio in vivo". Genes y desarrollo . 21 (10): 1217–30. doi :10.1101/gad.1528307. PMC 1865493 . PMID  17504939. 
  5. ^ Fraser CS (julio de 2015). "Estudios cuantitativos del reclutamiento de ARNm en el ribosoma eucariota". Bioquimia . 114 : 58–71. doi :10.1016/j.biochi.2015.02.017. PMC 4458453 . PMID  25742741. 
  6. ^ Lodish H, Berk A, Kaiser CA, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, Amon A, Martin KC (2016). Biología celular molecular (8ª ed.). Nueva York: WH Freeman and Company. ISBN 978-1-4641-8339-3. LCCN  2015957295.
  7. ^ Hinnebusch AG (octubre de 2006). "eIF3: un andamio versátil para complejos de iniciación de traducción". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 31 (10): 553–62. doi :10.1016/j.tibs.2006.08.005. PMID  16920360.
  8. ^ Hershey JW (julio de 2015). "El papel de eIF3 y sus subunidades individuales en el cáncer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Mecanismos reguladores de genes . 1849 (7): 792–800. doi :10.1016/j.bbagrm.2014.10.005. PMID  25450521.
  9. ^ Lee AS, Kranzusch PJ, Cate JH (junio de 2015). "eIF3 se dirige a los ARN mensajeros de proliferación celular para la activación o represión traduccional". Naturaleza . 522 (7554): 111–4. Código Bib :2015Natur.522..111L. doi : 10.1038/naturaleza14267. PMC 4603833 . PMID  25849773. 
  10. ^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J (noviembre de 2005). "mTOR y S6K1 median el ensamblaje del complejo de preiniciación de la traducción mediante intercambio dinámico de proteínas y eventos de fosforilación ordenados". Celúla . 123 (4): 569–80. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006.
  11. ^ Schuller, AP; Wu, CC; Dever, TE; Buskirk, AR; Verde, R (20 de abril de 2017). "eIF5A funciona a nivel mundial en alargamiento y terminación de traducción". Célula molecular . 66 (2): 194–205.e5. doi :10.1016/j.molcel.2017.03.003. PMC 5414311 . PMID  28392174. 
  12. ^ Allen GS, Frank J (febrero de 2007). "Conocimientos estructurales sobre el complejo de iniciación de la traducción: fantasmas de un complejo de iniciación universal". Microbiología Molecular . 63 (4): 941–50. doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05574.x . PMID  17238926.

Otras lecturas

enlaces externos