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Factor XII

El factor XII de coagulación , también conocido como factor de Hageman , es una proteína plasmática que interviene en la coagulación . Es la forma zimógena del factor XIIa ( EC 3.4.21.38), una enzima de la clase de las serina proteasas (o serina endopeptidasas). En los seres humanos, el factor XII está codificado por el gen F12 . [5]

Genética

El gen del factor XII se encuentra en la punta del brazo largo del quinto cromosoma (5q33-qter). [5]

Estructura

El factor XII humano tiene una longitud de 596 aminoácidos y consta de dos cadenas, la cadena pesada (353 residuos ) y la cadena ligera (243 residuos) unidas por un enlace disulfuro . Tiene un peso molecular de 80.000 daltons. La cadena pesada contiene dos dominios de tipo fibronectina (tipo I y II), dos dominios similares al factor de crecimiento epidérmico , un dominio kringle y una región rica en prolina, mientras que la cadena ligera contiene el dominio de proteasa. El FXII se puede escindir secuencialmente en dos sitios, Arg353 y Arg334, y la segunda escisión libera la cadena ligera y forma β-FXIIa. [6]

La estructura del dominio tándem similar a FnI-EGF del factor de coagulación XII se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. [7] [8] También se han determinado las estructuras cristalinas de la cadena ligera de FXII, tanto libre (β-FXII) como unida (β-FXIIa) a inhibidores . [9] [10] [11]

Función

La cascada de la coagulación.

El factor XII (FXII, factor de Hageman) es una glucoproteína plasmática de aproximadamente 90 kDa y forma parte de la cascada de coagulación . Activa el factor XI y la precalicreína in vitro. El FXII se activa a FXIIa por superficies con carga negativa, como el vidrio, lo que inicia la vía intrínseca. [12] El FXII también desempeña un papel en los ensayos de coagulación de diagnóstico denominados tiempos de tromboplastina parcial activados (TTPa). [13]

In vivo, el FXII se activa mediante la unión a polianiones en un proceso denominado activación por contacto. Varios polímeros, como el caolín y el vidrio, actúan como activadores no fisiológicos del FXII. Las plaquetas activadas liberan polifosfatos inorgánicos , que activan el FXII, iniciando la vía intrínseca y contribuyendo a la formación de fibrina y al desarrollo de trombos. [14] Los polifosfatos también aceleran la activación del factor XI inducida por la trombina. [15]

El polifosfato forma nanopartículas ricas en calcio in vivo, que se acumulan en las plaquetas y activan el FXII. La regulación de los polifosfatos plaquetarios aún no se comprende por completo, pero se ha identificado al exportador de fosfato XPR1 como un regulador clave. [16] La acción dirigida a XPR1 aumenta los niveles de polifosfato, acelerando la trombosis en modelos de ratón. [17]

Dado el papel del FXII en la trombosis, al tiempo que preserva la hemostasia, se ha convertido en un objetivo para el desarrollo de fármacos anticoagulantes. Los inhibidores que actúan sobre el FXII se encuentran en ensayos clínicos. [18]

Importancia clínica

La deficiencia del factor XII es un trastorno poco frecuente que se hereda de forma autosómica recesiva . [19] A diferencia de otras deficiencias de factores de coagulación, la deficiencia del factor XII es totalmente asintomática y no causa sangrado excesivo. [19] Sin embargo, los ratones que carecen del gen del factor XII son menos susceptibles a la trombosis . La proteína parece estar involucrada en las últimas etapas de la formación del coágulo en lugar de en la primera oclusión de los daños en la pared de los vasos sanguíneos. [20]

El factor XII juega un papel importante en la formación de coágulos durante las mediciones in vitro del tiempo de tromboplastina parcial , lo que hace que estas mediciones se prolonguen notablemente en pacientes con deficiencia de factor XII, generalmente mucho más allá de lo que se ve en la hemofilia A, hemofilia B o deficiencia de factor XI. [19] Como resultado, la principal preocupación relacionada con la deficiencia de factor XII es la realización de pruebas innecesarias, la demora en la atención, la preocupación, etc. que puede generar el resultado anormal de laboratorio. [19] Todo esto, incluido el mecanismo de herencia, también es válido para los otros factores de contacto, la precalicreína (factor Fletcher) y el cininógeno de alto peso molecular . [19]

Los niveles excesivos de factor XII pueden predisponer a los individuos a un mayor riesgo de trombosis venosa debido al papel del factor XII como uno de los catalizadores para la conversión del plasminógeno en su forma fibrinolítica activa de plasmina . [21]

El factor XII también es activado por endotoxinas , especialmente el lípido A in vitro. Los modelos experimentales de ratón han sugerido un papel del FXII en la esclerosis múltiple. [22]

Historia

El factor Hageman fue descubierto por primera vez en 1955 cuando se encontró en un tubo de ensayo un tiempo de coagulación prolongado en una muestra de sangre preoperatoria de rutina del guardafrenos ferroviario John Hageman (1918), de 37 años, a pesar de que no tenía síntomas hemorrágicos . Luego, Hageman fue examinado por el hematólogo Oscar Ratnoff , quien descubrió que Hageman carecía de un factor de coagulación no identificado previamente. [23] Ratnoff descubrió más tarde que la deficiencia del factor Hageman es un trastorno autosómico recesivo , después de examinar a varias personas relacionadas que tenían la deficiencia. Paradójicamente, la embolia pulmonar contribuyó a la muerte de Hageman después de un accidente laboral en 1968. Desde entonces, los estudios de casos y los estudios clínicos identificaron una asociación entre la trombosis y la deficiencia del factor XII. Los hepatocitos expresan el factor XII de coagulación sanguínea. [24]

Los productos QuikClot que se producen actualmente , producidos y comercializados principalmente para su uso en medicina de campo de batalla para tratar traumatismos penetrantes (como heridas de bala y puñaladas ) y otras lesiones que se sabe que suelen causar desangramiento (como lesiones por explosión ), se utilizan con el objetivo general de aumentar el tiempo entre la pérdida de sangre y el sucumbencia del paciente a la pérdida de sangre. El propósito de aumentar este tiempo es que el paciente pueda alcanzar un mayor nivel de atención médica antes de sucumbir a sus heridas. Estos productos utilizan un revestimiento a base de caolinita , aplicado a los vendajes por el fabricante antes del envasado y la venta. Este revestimiento, cuando se aplica a una herida abierta a través de la aplicación de los vendajes, promueve directamente la coagulación de la sangre activando el factor XII en la cascada de coagulación. [25] Además, debido a la naturaleza del ingrediente activo de la caolinita , la activación del factor XII se produce tanto en un período de tiempo más temprano de lo que ocurriría de otra manera, como a un ritmo mayor y más rápido de lo que ocurriría de otra manera. [26] [27] Este recubrimiento es ampliamente considerado entre los médicos de combate como muy superior a la antigua formulación de polvo QuikClot , que se vertía en las heridas, debido al hecho de que la antigua formulación utilizaba zeolita en forma de perlas , un mineral que promueve la cascada de coagulación, debido al hecho de que la reacción entre el polvo de zeolita y la sangre dentro del sitio de la herida era exotérmica , a veces tan intensa que causaba casos de quemaduras de segundo grado en la superficie interior de la herida. Esto, obviamente, causaba un dolor extremo al paciente, a menudo más que el que le estaba causando la lesión inicial en ese momento (asumiendo que el paciente todavía estaba consciente en el momento de la aplicación del polvo). [28] Este efecto se ve a menudo en películas y programas de televisión, con el polvo QuikClot vertido en las heridas y el paciente gritando de dolor mientras sus heridas se quemaban violentamente en la superficie interior de las heridas. Esto creó una idea errónea común, que persiste hasta el día de hoy, de que los productos QuikClot comúnmente utilizados todavía utilizan este método de promoción de la coagulación ( Zeolitapolvo) hasta el día de hoy. Sin embargo, los productos coagulantes a base de zeolita ya no son ampliamente utilizados por los departamentos militares y policiales en todo el mundo occidental, ya que han sido ampliamente reemplazados por los productos de vendaje a base de caolinita, que no causan ninguna reacción exotérmica, ni tienen el requisito absoluto de la aplicación del producto exclusivamente en la superficie interna de la herida.

Referencias

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