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Factor XI

El factor XI o antecedente de tromboplastina plasmática es la forma zimógena del factor XIa, una de las enzimas de la cascada de la coagulación . Como muchos otros factores de coagulación, es una serina proteasa . En humanos, el factor XI está codificado por el gen F11 . [5] [6] [7] [8]

Función

El factor XI (FXI) es producido por el hígado y circula como un homodímero en su forma inactiva. [9] La vida media plasmática del FXI es de aproximadamente 52 horas. El factor zimógeno se activa en factor XIa por el factor XIIa (FXIIa), la trombina y el propio FXIa; debido a su activación por FXIIa, FXI es miembro de la "vía de contacto" (que incluye HMWK , precalicreína , factor XII , factor XI y factor IX ). [10]

El factor XIa activa el factor IX escindiendo selectivamente los enlaces peptídicos arg - ala y arg - val . El factor IXa, a su vez, forma un complejo con el factor VIIIa (FIXa-FVIIIa) y activa el factor X.

Los inhibidores fisiológicos del factor XIa incluyen el inhibidor de la proteasa dependiente de la proteína Z (ZPI, un miembro de la clase de proteínas inhibidoras de la serina proteasa /serpina), que es independiente de la proteína Z (sin embargo, su acción sobre el factor X depende de la proteína Z). de ahí su nombre).

Estructura

Aunque se sintetiza como una única cadena polipeptídica, el FXI circula como un homodímero. Cada cadena tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 80.000. Las concentraciones plasmáticas típicas de FXI son 5 μg/ml, lo que corresponde a una concentración plasmática (de dímeros de FXI) de aproximadamente 30 nM. El gen FXI tiene 23 kb de longitud, 15 exones y se encuentra en el cromosoma 4q32-35. [6] [7]

El factor XI consta de cuatro dominios de manzana , que crean una plataforma similar a un disco alrededor de la base de un quinto dominio de serina proteasa catalítica . Uno contiene un sitio de unión para trombina , otro para cininógeno de alto peso molecular , un tercero para factor IX , heparina y glicoproteína Ib y el cuarto está implicado en la formación del homodímero del factor XI, incluido un residuo de cisteína que crea un enlace disulfuro .

En el homodímero, los dominios de la manzana crean dos plataformas en forma de disco conectadas entre sí en ángulo, con los dominios catalíticos sobresaliendo a cada lado del dímero.

La activación por trombina o factor XIIa se logra mediante la escisión de los enlaces peptídicos Arg369-Ile370 en ambas subunidades del dímero. Esto da como resultado un desprendimiento parcial del dominio catalítico de los dominios en forma de disco de la manzana, todavía unidos al cuarto dominio con un enlace disulfuro, pero ahora más lejos del tercer dominio. Se cree que esto expone el sitio de unión del factor IX del tercer dominio de la manzana, permitiendo la actividad proteasa del factor XI en él.[11]

Papel en la enfermedad

La deficiencia del factor XI causa la rara hemofilia C ; esto ocurre principalmente entre los judíos asquenazíes y se cree que afecta aproximadamente al 8% de esa población. Con menos frecuencia, la hemofilia C se puede encontrar en judíos de ascendencia iraquí y en árabes israelíes. La afección se ha descrito en otras poblaciones en alrededor del 1% de los casos. Es un trastorno autosómico recesivo . Hay poco sangrado espontáneo, pero los procedimientos quirúrgicos pueden provocar una pérdida excesiva de sangre y se requiere profilaxis. [12]

Los niveles bajos de factor XI también ocurren en muchas otras enfermedades, incluido el síndrome de Noonan .

Se han implicado niveles elevados de factor XI en la trombosis , aunque no está claro qué determina estos niveles y qué tan grave es el estado procoagulante.

Los inhibidores farmacológicos del factor XI que están en desarrollo clínico pero que aún no han sido aprobados para su tratamiento en mayo de 2022 incluyen los inhibidores orales del factor XIa Asundexian (BAY 2433334) [13] y Milvexian [14] , así como el anticuerpo monoclonal antifactor XI Abelacimab. (MAA868). [15]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000088926 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000031645 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE, Davie EW (mayo de 1986). "Secuencia de aminoácidos del factor XI humano, un factor de coagulación sanguínea con cuatro repeticiones en tándem que son altamente homólogos con la precalicreína plasmática". Bioquímica . 25 (9): 2417–24. doi :10.1021/bi00357a018. PMID  3636155.
  6. ^ ab Asakai R, Davie EW, Chung DW (noviembre de 1987). "Organización del gen del factor XI humano". Bioquímica . 26 (23): 7221–8. doi :10.1021/bi00397a004. PMID  2827746.
  7. ^ ab Kato A, Asakai R, Davie EW, Aoki N (1989). "El gen del factor XI (F11) está ubicado en el extremo distal del brazo largo del cromosoma 4 humano". Citogenética y genética celular . 52 (1–2): 77–8. doi :10.1159/000132844. PMID  2612218.
  8. ^ Buetow KH, Shiang R, Yang P, Nakamura Y, Lathrop GM, White R, Wasmuth JJ, Wood S, Berdahl LD, Leysens NJ (mayo de 1991). "Un mapa multipunto detallado del cromosoma 4 humano proporciona evidencia de heterogeneidad de ligamiento y tasas de recombinación específicas de posición". Revista Estadounidense de Genética Humana . 48 (5): 911–25. PMC 1683054 . PMID  1673289. 
  9. ^ Wu W, Sinha D, Shikov S, Yip CK, Walz T, Billings PC, Lear JD, Walsh PN (julio de 2008). "La estructura del homodímero del factor XI es esencial para la activación proteolítica normal por el factor XIIa, la trombina y el factor XIa". La Revista de Química Biológica . 283 (27): 18655–64. doi : 10.1074/jbc.M802275200 . PMC 2441546 . PMID  18441012. 
  10. ^ Walsh PN (julio de 2001). "Funciones de las plaquetas y el factor XI en el inicio de la coagulación sanguínea por la trombina". Trombosis y Hemostasia . 86 (1): 75–82. doi :10.1055/s-0037-1616203. PMID  11487044. S2CID  32572142. Archivado desde el original el 16 de abril de 2016 . Consultado el 7 de enero de 2009 .
  11. ^ Emsley J, McEwan PA, Gailani D (abril de 2010). "Estructura y función del factor XI". Sangre . 115 (13): 2569–77. doi : 10.1182/sangre-2009-09-199182. PMC 4828079 . PMID  20110423. 
  12. ^ Bolton-Maggs PH (junio de 1996). "Deficiencia de factor XI". Hematología clínica de Baillière . 9 (2): 355–68. doi :10.1016/S0950-3536(96)80068-0. PMID  8800510.
  13. ^ Número de ensayo clínico NCT04304508 para "Estudio para recopilar información sobre la dosis adecuada y la seguridad del inhibidor oral FXIa BAY 2433334 en pacientes después de un accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico reciente que ocurre cuando se ha formado un coágulo de sangre en algún lugar del cuerpo humano (pero no en el Corazón) viajó al cerebro. (PACIFIC-STROKE)" en ClinicalTrials.gov
  14. ^ Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR y col. (noviembre de 2021). "Milvexian para la prevención de la tromboembolia venosa". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 385 (23): 2161–2172. doi :10.1056/NEJMoa2113194. PMC 9540352 . PMID  34780683. S2CID  244132392. 
  15. ^ Verhamme P, Yi BA, Segers A, Salter J, Bloomfield D, Büller HR, Raskob GE, Weitz JI (12 de agosto de 2021). "Abelacimab para la prevención de la tromboembolia venosa". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 385 (7): 609–617. doi : 10.1056/NEJMoa2105872 . PMID  34297496. S2CID  236198598.

Otras lecturas

enlaces externos