Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
El factor XI o antecedente de tromboplastina plasmática es la forma zimógena del factor XIa, una de las enzimas de la cascada de la coagulación . Como muchos otros factores de coagulación, es una serina proteasa . En humanos, el factor XI está codificado por el gen F11 . [5] [6] [7] [8]
Función
El factor XI (FXI) es producido por el hígado y circula como un homodímero en su forma inactiva. [9] La vida media plasmática del FXI es de aproximadamente 52 horas. El factor zimógeno se activa en factor XIa por el factor XIIa (FXIIa), la trombina y el propio FXIa; debido a su activación por FXIIa, FXI es miembro de la "vía de contacto" (que incluye HMWK , precalicreína , factor XII , factor XI y factor IX ). [10]
El factor XIa activa el factor IX escindiendo selectivamente los enlaces peptídicos arg - ala y arg - val . El factor IXa, a su vez, forma un complejo con el factor VIIIa (FIXa-FVIIIa) y activa el factor X.
Los inhibidores fisiológicos del factor XIa incluyen el inhibidor de la proteasa dependiente de la proteína Z (ZPI, un miembro de la clase de proteínas inhibidoras de la serina proteasa /serpina), que es independiente de la proteína Z (sin embargo, su acción sobre el factor X depende de la proteína Z). de ahí su nombre).
Estructura
Aunque se sintetiza como una única cadena polipeptídica, el FXI circula como un homodímero. Cada cadena tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 80.000. Las concentraciones plasmáticas típicas de FXI son 5 μg/ml, lo que corresponde a una concentración plasmática (de dímeros de FXI) de aproximadamente 30 nM. El gen FXI tiene 23 kb de longitud, 15 exones y se encuentra en el cromosoma 4q32-35. [6] [7]
El factor XI consta de cuatro dominios de manzana , que crean una plataforma similar a un disco alrededor de la base de un quinto dominio de serina proteasa catalítica . Uno contiene un sitio de unión para trombina , otro para cininógeno de alto peso molecular , un tercero para factor IX , heparina y glicoproteína Ib y el cuarto está implicado en la formación del homodímero del factor XI, incluido un residuo de cisteína que crea un enlace disulfuro .
En el homodímero, los dominios de la manzana crean dos plataformas en forma de disco conectadas entre sí en ángulo, con los dominios catalíticos sobresaliendo a cada lado del dímero.
La activación por trombina o factor XIIa se logra mediante la escisión de los enlaces peptídicos Arg369-Ile370 en ambas subunidades del dímero. Esto da como resultado un desprendimiento parcial del dominio catalítico de los dominios en forma de disco de la manzana, todavía unidos al cuarto dominio con un enlace disulfuro, pero ahora más lejos del tercer dominio. Se cree que esto expone el sitio de unión del factor IX del tercer dominio de la manzana, permitiendo la actividad proteasa del factor XI en él.[11]
Papel en la enfermedad
La deficiencia del factor XI causa la rara hemofilia C ; esto ocurre principalmente entre los judíos asquenazíes y se cree que afecta aproximadamente al 8% de esa población. Con menos frecuencia, la hemofilia C se puede encontrar en judíos de ascendencia iraquí y en árabes israelíes. La afección se ha descrito en otras poblaciones en alrededor del 1% de los casos. Es un trastorno autosómico recesivo . Hay poco sangrado espontáneo, pero los procedimientos quirúrgicos pueden provocar una pérdida excesiva de sangre y se requiere profilaxis. [12]
Los niveles bajos de factor XI también ocurren en muchas otras enfermedades, incluido el síndrome de Noonan .
Se han implicado niveles elevados de factor XI en la trombosis , aunque no está claro qué determina estos niveles y qué tan grave es el estado procoagulante.
Los inhibidores farmacológicos del factor XI que están en desarrollo clínico pero que aún no han sido aprobados para su tratamiento en mayo de 2022 [actualizar]incluyen los inhibidores orales del factor XIa Asundexian (BAY 2433334) [13] y Milvexian [14] , así como el anticuerpo monoclonal antifactor XI Abelacimab. (MAA868). [15]
Ver también
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.213