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HIF1A

El factor inducible por hipoxia 1-alfa , también conocido como HIF-1-alfa , es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico factor inducible por hipoxia 1 ( HIF-1 ) que está codificado por el gen HIF1A . [5] [6] [7] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 fue otorgado por el descubrimiento de HIF.

HIF1A es una proteína que contiene un dominio PAS de hélice-bucle-hélice básica y se considera el regulador transcripcional maestro de la respuesta celular y del desarrollo a la hipoxia . [8] [9] La desregulación y sobreexpresión de HIF1A por hipoxia o alteraciones genéticas se han implicado fuertemente en la biología del cáncer, así como en una serie de otras fisiopatologías, específicamente en áreas de vascularización y angiogénesis , metabolismo energético , supervivencia celular e invasión tumoral. [7] [10] La presencia de HIF1A en un entorno hipóxico es necesaria para impulsar el desarrollo placentario normal en la gestación temprana. [11] Se han identificado otras dos transcripciones alternativas que codifican diferentes isoformas . [7]

Estructura

HIF1 es una estructura básica heterodímera de hélice-bucle-hélice [12] que se compone de HIF1A, la subunidad alfa (esta proteína), y el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos ( Arnt ), la subunidad beta. HIF1A contiene un dominio básico de hélice-bucle-hélice cerca del C-terminal , seguido de dos dominios PAS (PER-ARNT-SIM) distintos y un dominio PAC (C-terminal asociado a PAS). [8] [6] El polipéptido HIF1A también contiene un motivo de señal de localización nuclear, dos dominios transactivadores CTAD y NTAD, y un dominio inhibidor intermedio (ID) que puede reprimir las actividades transcripcionales de CTAD y NTAD. [13] Hay un total de tres isoformas de HIF1A formadas por empalme alternativo, sin embargo, la isoforma 1 ha sido elegida como la estructura canónica y es la isoforma más ampliamente estudiada en estructura y función. [14] [15]

Gen y expresión

El gen humano HIF1A codifica la subunidad alfa, HIF1A del factor de transcripción factor inducible por hipoxia (HIF1). [16] Su nivel de expresión proteica se puede medir mediante anticuerpos contra HIF-1-alfa a través de varios métodos de detección biológica, incluyendo transferencia Western o inmunotinción. [17] El nivel de expresión de HIF1A depende de la activación de su promotor rico en GC. [18] En la mayoría de las células, el gen HIF1A se expresa constitutivamente en niveles bajos en condiciones normóxicas, sin embargo, en hipoxia , la transcripción de HIF1A a menudo se regula positivamente de manera significativa. [18] [19] [20] [21] [22] [23] Por lo general, la vía independiente del oxígeno regula la expresión proteica y la vía dependiente del oxígeno regula la degradación. [10] De manera independiente de la hipoxia, la expresión de HIF1A puede regularse positivamente a través de un mecanismo sensible a redox . [24]

Función

Premio Nobel de Fisiología/Medicina 2019: Detección y adaptación del oxígeno celular mediante Hif-alfa

El factor de transcripción HIF-1 desempeña un papel importante en la respuesta celular a los niveles sistémicos de oxígeno en mamíferos. [25] [26] La actividad de HIF1A está regulada por una serie de modificaciones postraduccionales : hidroxilación , acetilación y fosforilación . [27] Se sabe que HIF-1 induce la transcripción de más de 60 genes, incluidos VEGF y eritropoyetina que están involucrados en procesos biológicos como la angiogénesis y la eritropoyesis , que ayudan a promover y aumentar el suministro de oxígeno a las regiones hipóxicas. [10] [28] [27] HIF-1 también induce la transcripción de genes involucrados en la proliferación y supervivencia celular , así como en el metabolismo de la glucosa y el hierro . [27] De acuerdo con su papel biológico dinámico, HIF-1 responde a los niveles sistémicos de oxígeno experimentando cambios conformacionales y se asocia con regiones HRE de promotores de genes sensibles a la hipoxia para inducir la transcripción. [29] [30] [31] [32] [33]

La estabilidad, la localización subcelular y la actividad transcripcional de HIF1A se ven especialmente afectadas por el nivel de oxígeno. La subunidad alfa forma un heterodímero con la subunidad beta. En condiciones normóxicas , la vía de la ubiquitina proteasa mediada por VHL degrada rápidamente HIF1A; sin embargo, en condiciones de hipoxia, se previene la degradación de la proteína HIF1A y los niveles de HIF1A se acumulan para asociarse con HIF1B para ejercer funciones transcripcionales en genes diana [34] [35] Las enzimas prolil hidroxilasa (PHD) y HIF prolil hidroxilasa (HPH) están involucradas en la modificación postraduccional específica de los residuos de prolina de HIF1A (P402 y P564 dentro del dominio ODD), lo que permite la asociación de VHL con HIF1A. [33] La actividad enzimática de la dioxigenasa sensora de oxígeno PHD depende del nivel de oxígeno, ya que requiere oxígeno como uno de sus principales sustratos para transferirse al residuo de prolina de HIF1A. [30] [36] El residuo de prolina hidroxilada de HIF1A es luego reconocido y enterrado en el núcleo hidrofóbico de la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), que a su vez es parte de una enzima ubiquitina ligasa . [37] [38] Una vez que el HIF1A hidrolizado está enterrado en la proteína VHL, VHL lo transportará a un proteasoma para digerir y destruir HIF1A. Esto evita que HIF1A ingrese al núcleo celular para llevar a cabo la transcripción de muchas vías reguladoras diferentes. Muchas de estas vías son necesarias para el desarrollo placentario adecuado en la gestación temprana. En condiciones normóxicas, el HIF1A se hidroxilará y destruirá, lo que conduce a la necrosis, desorganización y crecimiento excesivo del tejido placentario. [39] [40] La hidroxilación del residuo de prolina HIF1A también regula su capacidad para asociarse con coactivadores en hipoxia. [41] [42] La función del gen HIF1A se puede examinar eficazmente mediante la supresión de ARNi basándose en una validación independiente. [43]

Reparación, regeneración y rejuvenecimiento.

En circunstancias normales, después de una lesión, la HIF1A se degrada por las prolil hidroxilasas (PHD). En junio de 2015, los científicos descubrieron que la regulación positiva continua de HIF1A a través de inhibidores de PHD regenera el tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la regulación negativa continua de HIF1A da como resultado la curación con una respuesta de cicatrización en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular HIF1A puede desactivar o activar los procesos clave de la regeneración de los mamíferos. [44] [45] Uno de esos procesos regenerativos en los que participa HIF1A es la regeneración de los nervios periféricos . Después de una lesión axonal, HIF1A activa VEGFA para promover la regeneración y la recuperación funcional. [46] [47] HIF1A también controla la curación de la piel. [48] Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford demostraron que la activación de HIF1A podía prevenir y tratar heridas crónicas en ratones diabéticos y ancianos. No solo las heridas de los ratones sanaron más rápido, sino que la calidad de la nueva piel era incluso mejor que la original. [49] [50] [51] [52] Además, se describió el efecto regenerativo de la modulación de HIF-1A en las células cutáneas envejecidas [53] [54] y se demostró un efecto rejuvenecedor en la piel facial envejecida en pacientes. [55] La modulación de HIF también se ha relacionado con un efecto beneficioso sobre la caída del cabello. [56] La empresa de biotecnología Tomorrowlabs GmbH, fundada en Viena en 2016 por el médico Dominik Duscher y el farmacólogo Dominik Thor, hace uso de este mecanismo. [57] Basándose en el ingrediente activo HSF ("factor de fortalecimiento de HIF") pendiente de patente, se han desarrollado productos que supuestamente promueven la regeneración de la piel y el cabello. [58] [59] [60] [61]

Regulación

La abundancia de HIF1A (y su actividad posterior) está regulada transcripcionalmente de una manera dependiente de NF-κB . [62] [63] Además, la actividad coordinada de las prolil hidroxilasas (PHD) mantiene el equilibrio apropiado de la proteína HIF1A en la fase postraduccional. [64]

Los PHD dependen del hierro, entre otras moléculas, para hidroxilar HIF1A; como tal, los quelantes de hierro como la desferrioxamina (DFO) han demostrado ser exitosos en la estabilización de HIF1A. [65] La HBO ( terapia de oxígeno hiperbárico ) y los imitadores de HIF1A como el cloruro de cobalto también se han utilizado con éxito. [65]

Factores que aumentan el HIF1A [66]

Factores que disminuyen el HIF1A [66]

Papel en el cáncer

La sobreexpresión de HIF1A se encuentra en muchos cánceres humanos. [67] [68] La sobreexpresión de HIF1A está fuertemente implicada en la promoción del crecimiento tumoral y la metástasis a través de su papel en el inicio de la angiogénesis y la regulación del metabolismo celular para superar la hipoxia. [69] La hipoxia promueve la apoptosis tanto en células normales como tumorales. [70] Sin embargo, las condiciones hipóxicas en el microambiente tumoral especialmente, junto con la acumulación de alteraciones genéticas, a menudo contribuyen a la sobreexpresión de HIF1A . [10]

Se ha observado una expresión significativa de HIF1A en la mayoría de los tumores sólidos estudiados, que incluyen cánceres de estómago , colon , mama , páncreas , riñones , próstata , ovario , cerebro y vejiga . [71] [68] [67] Clínicamente, los niveles elevados de HIF1A en varios cánceres, incluidos el cáncer de cuello uterino , el carcinoma de pulmón de células no pequeñas , el cáncer de mama (LV-positivo y negativo), oligodendroglioma , cáncer orofaríngeo , cáncer de ovario , cáncer de endometrio , cáncer de esófago , cáncer de cabeza y cuello , y cáncer de estómago , se han asociado con una progresión tumoral agresiva y, por lo tanto, se ha implicado como un marcador predictivo y pronóstico de resistencia al tratamiento con radiación , quimioterapia y aumento de la mortalidad. [10] [72] [73] [74] [75] [71] [76] La expresión de HIF1A también puede regular la progresión del tumor de mama . Los niveles elevados de HIF1A se pueden detectar en el desarrollo temprano del cáncer, y se han encontrado en el carcinoma ductal temprano in situ , una etapa preinvasiva en el desarrollo del cáncer de mama, y ​​también se asocia con una mayor densidad de microvasculatura en las lesiones tumorales . [77] Además, a pesar de un tumor de mama de bajo grado, negativo para los ganglios linfáticos, determinado histológicamente en un subconjunto de pacientes examinados, la detección de una expresión significativa de HIF1A pudo predecir de forma independiente una respuesta deficiente a la terapia. [69] También se han informado hallazgos similares en estudios de cáncer cerebral y cáncer de ovario, y sugieren un papel regulador de HIF1A en el inicio de la angiogénesis a través de interacciones con factores proangiogénicos como VEGF . [75] [78] Los estudios de glioblastoma multiforme muestran una sorprendente similitud entre el patrón de expresión de HIF1A y el del nivel de transcripción del gen VEGF . [79] [80] Además, los tumores multiformes de glioblastoma de alto grado con un patrón elevado de expresión de VEGF, similar al cáncer de mama con sobreexpresión de HIF1A, muestran signos significativos de neovascularización tumoral . [81]Esto sugiere además el papel regulador de HIF1A en la promoción de la progresión tumoral, probablemente a través de vías de expresión de VEGF inducidas por hipoxia. [80]

[71] La sobreexpresión de HIF1A en tumores también puede ocurrir en una vía independiente de la hipoxia. En el hemangioblastoma, la expresión de HIF1A se encuentra en la mayoría de las células muestreadas del tumor bien vascularizado. [82] Aunque tanto en el carcinoma renal como en el hemangioblastoma, el gen de von Hippel-Lindau está inactivado, HIF1A todavía se expresa en niveles altos. [78] [82] [67] Además de la sobreexpresión de VEGF en respuesta a niveles elevados de HIF1A, la vía PI3K / AKT también está involucrada en el crecimiento del tumor. En los cánceres de próstata, la mutación PTEN que ocurre comúnmente se asocia con la progresión del tumor hacia una etapa agresiva, mayor densidad vascular y angiogénesis. [83]

Durante la hipoxia, la sobreexpresión del supresor tumoral p53 puede estar asociada con la vía dependiente de HIF1A para iniciar la apoptosis. Además, la vía independiente de p53 también puede inducir la apoptosis a través de la vía Bcl-2 . [70] Sin embargo, la sobreexpresión de HIF1A es específica del cáncer y del individuo, y depende de las alteraciones genéticas acompañantes y de los niveles de factores proapoptóticos y antiapoptóticos presentes. Un estudio sobre el cáncer epitelial de ovario muestra que HIF1A y el supresor tumoral no funcional p53 se correlacionan con niveles bajos de apoptosis de células tumorales y un mal pronóstico. [75] Además, los pacientes con cáncer de esófago en etapa temprana con sobreexpresión demostrada de HIF1 y ausencia de expresión de BCL2 también fracasaron con la terapia fotodinámica. [84]

Si bien los esfuerzos de investigación para desarrollar medicamentos terapéuticos dirigidos a las células tumorales asociadas a la hipoxia han estado en curso durante muchos años, aún no ha habido ningún avance que haya demostrado selectividad y eficacia en la focalización de las vías HIF1A para disminuir la progresión tumoral y la angiogénesis. [85] Los enfoques terapéuticos exitosos en el futuro también pueden ser altamente específicos de cada caso para cánceres e individuos particulares, y parece poco probable que sean ampliamente aplicables debido a la naturaleza genéticamente heterogénea de los muchos tipos y subtipos de cáncer.

Interacciones

Se ha demostrado que HIF1A interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000100644 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021109 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG (junio de 1996). "Asignación del gen del factor inducible por hipoxia 1 alfa a una región de sintenia conservada en el cromosoma 12 del ratón y el cromosoma 14q humano". Genómica . 34 (3): 437–9. doi : 10.1006/geno.1996.0311 . PMID  8786149.
  6. ^ abc Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M, et al. (marzo de 1997). "Caracterización de un subconjunto de la superfamilia PAS de hélice básica-bucle-hélice que interactúa con componentes de la vía de señalización de la dioxina". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(13): 8581–93. doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID  9079689. S2CID  14908247.
  7. ^ abc "Gen Entrez: factor inducible por hipoxia 1 HIF1A, subunidad alfa (factor de transcripción básico hélice-bucle-hélice)".
  8. ^ ab Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (junio de 1995). "El factor 1 inducible por hipoxia es un heterodímero PAS de hélice básica-bucle-hélice regulado por la tensión celular de O2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (12): 5510–4. Bibcode :1995PNAS...92.5510W. doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . PMC 41725 . PMID  7539918. 
  9. ^ Iyer NV, Kotch LE, Agani F, Leung SW, Laughner E, Wenger RH, et al. (enero de 1998). "Control celular y del desarrollo de la homeostasis de O2 por el factor 1 alfa inducible por hipoxia". Genes & Development . 12 (2): 149–62. doi :10.1101/gad.12.2.149. PMC 316445 . PMID  9436976. 
  10. ^ abcde Semenza GL (octubre de 2003). "Targeting HIF-1 for cancer therapy" (El HIF-1 como objetivo para la terapia del cáncer). Nature Reviews. Cancer . 3 (10): 721–32. doi :10.1038/nrc1187. PMID  13130303. S2CID  2448376.
  11. ^ Soares MJ, Iqbal K, Kozai K (octubre de 2017). "Hipoxia y desarrollo placentario". Investigación sobre defectos de nacimiento . 109 (17): 1309–1329. doi :10.1002/bdr2.1135. PMC 5743230. PMID  29105383 . 
  12. ^ Wang FS, Wang CJ, Chen YJ, Chang PR, Huang YT, Sun YC, et al. (marzo de 2004). "La inducción de superóxido por Ras activa el factor de transcripción angiogénico dependiente de ERK HIF-1alfa y la expresión de VEGF-A en osteoblastos estimulados por ondas de choque". The Journal of Biological Chemistry . 279 (11): 10331–7. doi : 10.1074/jbc.M308013200 . PMID  14681237. S2CID  23881074.
  13. ^ Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R, Semenza GL (agosto de 1997). "Transactivación y dominios inhibidores del factor 1 alfa inducible por hipoxia. Modulación de la actividad transcripcional por la tensión de oxígeno". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(31): 19253–60. doi : 10.1074/jbc.272.31.19253 . PMID  9235919. S2CID  19885003.
  14. ^ Iyer NV, Leung SW, Semenza GL (septiembre de 1998). "El gen del factor inducible por hipoxia 1alfa humano: estructura de HIF1A y conservación evolutiva". Genomics . 52 (2): 159–65. doi : 10.1006/geno.1998.5416 . PMID  9782081.
  15. ^ "Factor 1-alfa inducible por hipoxia". 2014.
  16. ^ "HIF1A". Centro Nacional de Información Biotecnológica .
  17. ^ "Anticuerpo anti-HIF1 alfa (GTX127309) | GeneTex". www.genetex.com . Consultado el 28 de octubre de 2019 .
  18. ^ ab Minet E, Ernest I, Michel G, Roland I, Remacle J, Raes M, et al. (agosto de 1999). "La transcripción del gen HIF1A depende de una secuencia promotora central que abarca secuencias activadoras e inhibidoras ubicadas aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción y elementos cis ubicados dentro del 5'UTR". Biochemical and Biophysical Research Communications . 261 (2): 534–40. doi :10.1006/bbrc.1999.0995. PMID  10425220.
  19. ^ Danon A, Assouline G (1979). "Actividad antiulcerosa de soluciones hipertónicas en la rata: posible papel de las prostaglandinas". Revista Europea de Farmacología . 58 (4): 425–431. doi : 10.1016/0014-2999(79)90313-3 . PMID  41725.
  20. ^ Ladoux A, Frelin C (noviembre de 1997). "Expresiones cardíacas de HIF-1 alfa y HLF/EPAS, dos factores de transcripción de dominio PAS/hélice de bucle básicos implicados en respuestas adaptativas al estrés hipóxico". Biochemical and Biophysical Research Communications . 240 (3): 552–6. doi :10.1006/bbrc.1997.7708. PMID  9398602.
  21. ^ Wiener CM, Booth G, Semenza GL (agosto de 1996). "Expresión in vivo de ARNm que codifican el factor 1 inducible por hipoxia". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 225 (2): 485–8. doi : 10.1006/bbrc.1996.1199 . PMID  8753788.
  22. ^ Palmer LA, Semenza GL, Stoler MH, Johns RA (febrero de 1998). "La hipoxia induce la expresión del gen NOS tipo II en las células endoteliales de la arteria pulmonar a través de HIF-1". The American Journal of Physiology . 274 (2 Pt 1): L212–9. doi :10.1152/ajplung.1998.274.2.L212. PMID  9486205.
  23. ^ Wenger RH, Kvietikova I, Rolfs A, Gassmann M, Marti HH (febrero de 1997). "El factor-1 alfa inducible por hipoxia se regula a nivel post-ARNm". Kidney International . 51 (2): 560–3. doi : 10.1038/ki.1997.79 . PMID  9027739.
  24. ^ Bonello S, Zähringer C, BelAiba RS, Djordjevic T, Hess J, Michiels C, et al. (abril de 2007). "Las especies reactivas de oxígeno activan el promotor HIF-1alpha a través de un sitio funcional NFkappaB". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 27 (4): 755–61. doi : 10.1161/01.ATV.0000258979.92828.bc . PMID  17272744. S2CID  15292804.
  25. ^ Semenza GL (1999). "Regulación de la homeostasis de O2 en mamíferos por el factor 1 inducible por hipoxia". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 15 : 551–78. doi :10.1146/annurev.cellbio.15.1.551. PMID  10611972.
  26. ^ Semenza GL (abril de 2000). "HIF-1: mediador de las respuestas fisiológicas y patofisiológicas a la hipoxia". Revista de fisiología aplicada . 88 (4): 1474–80. doi :10.1152/jappl.2000.88.4.1474. PMID  10749844. S2CID  2395367.
  27. ^ abc Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW (febrero de 2004). "Factor inducible por hipoxia (HIF-1) alfa: su estabilidad proteica y funciones biológicas". Medicina experimental y molecular . 36 (1): 1–12. doi : 10.1038/emm.2004.1 . PMID:  15031665. S2CID  : 41613739.
  28. ^ Semenza GL (2002). "HIF-1 y progresión tumoral: fisiopatología y terapéutica". Tendencias en medicina molecular . 8 (4 Suppl): S62–7. doi :10.1016/s1471-4914(02)02317-1. PMID  11927290.
  29. ^ Bruick RK, McKnight SL (noviembre de 2001). "Una familia conservada de prolil-4-hidroxilasas que modifican HIF". Science . 294 (5545): 1337–40. Bibcode :2001Sci...294.1337B. doi :10.1126/science.1066373. PMID  11598268. S2CID  9695199.
  30. ^ ab Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O'Rourke J, Mole DR, et al. (octubre de 2001). "La EGL-9 de C. elegans y sus homólogos de mamíferos definen una familia de dioxigenasas que regulan el HIF mediante hidroxilación de prolil". Cell . 107 (1): 43–54. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00507-4 . PMID  11595184. S2CID  18372306.
  31. ^ Ivan M, Kondo K, Yang H, Kim W, Valiando J, Ohh M, et al. (abril de 2001). "HIFalpha como objetivo de la destrucción mediada por VHL mediante hidroxilación de prolina: implicaciones para la detección de O2". Science . 292 (5516): 464–8. Bibcode :2001Sci...292..464I. doi : 10.1126/science.1059817 . PMID  11292862. S2CID  33725562.
  32. ^ Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, et al. (abril de 2001). "Dirigir el HIF-alfa al complejo de ubiquitinación de von Hippel-Lindau mediante hidroxilación de prolil regulada por O2". Science . 292 (5516): 468–72. Bibcode :2001Sci...292..468J. doi : 10.1126/science.1059796 . PMID  11292861. S2CID  20914281.
  33. ^ ab Masson N, Willam C, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ (septiembre de 2001). "Función independiente de dos dominios de destrucción en cadenas alfa del factor inducible por hipoxia activadas por hidroxilación de prolil". The EMBO Journal . 20 (18): 5197–206. doi :10.1093/emboj/20.18.5197. PMC 125617 . PMID  11566883. 
  34. ^ Huang LE, Arany Z, Livingston DM, Bunn HF (diciembre de 1996). "La activación del factor de transcripción inducible por hipoxia depende principalmente de la estabilización sensible a la oxidación-reducción de su subunidad alfa". The Journal of Biological Chemistry . 271 (50): 32253–9. doi : 10.1074/jbc.271.50.32253 . PMID  8943284. S2CID  11397503.
  35. ^ Kallio PJ, Pongratz I, Gradin K, McGuire J, Poellinger L (mayo de 1997). "Activación del factor inducible por hipoxia 1alfa: regulación postranscripcional y cambio conformacional mediante el reclutamiento del factor de transcripción Arnt". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (11): 5667–72. Bibcode :1997PNAS...94.5667K. doi : 10.1073/pnas.94.11.5667 . PMC 20836 . PMID  9159130. 
  36. ^ Jewell UR, Kvietikova I, Scheid A, Bauer C, Wenger RH, Gassmann M (mayo de 2001). "La inducción de HIF-1alfa en respuesta a la hipoxia es instantánea". FASEB Journal . 15 (7): 1312–4. doi : 10.1096/fj.00-0732fje . PMID  11344124. S2CID  32080596.
  37. ^ Hon WC, Wilson MI, Harlos K, Claridge TD, Schofield CJ, Pugh CW, et al. (junio de 2002). "Base estructural para el reconocimiento de hidroxiprolina en HIF-1 alfa por pVHL". Nature . 417 (6892): 975–8. doi :10.1038/nature00767. PMID  12050673. S2CID  4388644.
  38. ^ ab Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP (junio de 2002). "Estructura de un complejo HIF-1alfa-pVHL: reconocimiento de hidroxiprolina en la señalización". Science . 296 (5574): 1886–9. Bibcode :2002Sci...296.1886M. doi : 10.1126/science.1073440 . PMID  12004076. S2CID  19641938.
  39. ^ Zhao H, Wong RJ, Stevenson DK (septiembre de 2021). "El impacto de la hipoxia en las primeras etapas del embarazo en las células placentarias". Revista internacional de ciencias moleculares . 22 (18): 2–8. doi : 10.3390/ijms22189675 . PMC 8466283 . PMID  34575844. 
  40. ^ Hung TH, Charnock-Jones DS, Skepper JN, Burton GJ (marzo de 2004). "La secreción del factor de necrosis tumoral alfa de los tejidos placentarios humanos inducida por hipoxia-reoxigenación provoca la activación de las células endoteliales in vitro: un mediador potencial de la respuesta inflamatoria en la preeclampsia". The American Journal of Pathology . 164 (3): 1049–1061. doi :10.1016/S0002-9440(10)63192-6. PMC 1614718 . PMID  14982858. 
  41. ^ ab Lando D, Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML (febrero de 2002). "Hidroxilación de asparagina del dominio de transactivación de HIF: un cambio hipóxico". Science . 295 (5556): 858–61. Bibcode :2002Sci...295..858L. doi :10.1126/science.1068592. PMID  11823643. S2CID  24045310.
  42. ^ Sang N, Fang J, Srinivas V, Leshchinsky I, Caro J (mayo de 2002). "La actividad de transactivación carboxilo-terminal del factor 1 alfa inducible por hipoxia está gobernada por una asociación regulada por hidroxilación e independiente de la proteína von Hippel-Lindau con p300/CBP". Biología molecular y celular . 22 (9): 2984–92. doi :10.1128/mcb.22.9.2984-2992.2002. PMC 133771 . PMID  11940656. 
  43. ^ Munkácsy G, Sztupinszki Z, Herman P, Bán B, Pénzváltó Z, Szarvas N, et al. (Septiembre de 2016). "La validación de la eficiencia del silenciamiento de ARNi utilizando datos de matrices genéticas muestra una tasa de falla del 18,5% en 429 experimentos independientes". Terapia Molecular: Ácidos Nucleicos . 5 (9): e366. doi :10.1038/mtna.2016.66. PMC 5056990 . PMID  27673562. 
  44. ^ Personal de eurekalert.org (3 de junio de 2015). "Un científico del LIMR lidera un estudio que demuestra la regeneración tisular inducida por fármacos". eurekalert.org . Instituto Lankenau de Investigación Médica (LIMR) . Consultado el 3 de julio de 2015 .
  45. ^ Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, et al. (junio de 2015). "Regeneración inducida por fármacos en ratones adultos". Science Translational Medicine . 7 (290): 290ra92. doi :10.1126/scitranslmed.3010228. PMC 4687906 . PMID  26041709. 
  46. ^ Cho Y, Shin JE, Ewan EE, Oh YM, Pita-Thomas W, Cavalli V (noviembre de 2015). "La activación de genes sensibles a lesiones con hipoxia mejora la regeneración axonal a través de HIF-1α neuronal". Neuron . 88 (4): 720–34. doi :10.1016/j.neuron.2015.09.050. PMC 4655162 . PMID  26526390. 
  47. ^ Mahar M, Cavalli V (junio de 2018). "Mecanismos intrínsecos de la regeneración axonal neuronal". Nature Reviews. Neuroscience . 19 (6): 323–337. doi :10.1038/s41583-018-0001-8. PMC 5987780 . PMID  29666508. 
  48. ^ Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, et al. (mayo de 2014). "El papel del factor inducible por hipoxia en la cicatrización de heridas". Avances en el cuidado de heridas . 3 (5): 390–399. doi :10.1089/wound.2013.0520. PMC 4005494. PMID  24804159 . 
  49. ^ "Un estudio descubre que un parche cutáneo podría ayudar a curar y prevenir las úlceras diabéticas". Bienvenido a Bio-X . © Stanford University, Stanford, California 94305. 2015-01-23 . Consultado el 2020-12-04 .
  50. ^ Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M, et al. (enero de 2015). "La deferoxamina transdérmica previene las úlceras diabéticas inducidas por presión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (1): 94–9. Bibcode :2015PNAS..112...94D. doi : 10.1073/pnas.1413445112 . PMC 4291638 . PMID  25535360. 
  51. ^ Duscher D, Trotsyuk AA, Maan ZN, Kwon SH, Rodrigues M, Engel K, et al. (agosto de 2019). "La optimización de la deferoxamina transdérmica conduce a una mayor eficacia en la curación de heridas de la piel". Journal of Controlled Release . 308 : 232–239. doi :10.1016/j.jconrel.2019.07.009. PMID  31299261. S2CID  196350143.
  52. ^ Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M, et al. (mayo de 2018). "La deferoxamina puede prevenir las úlceras por presión y acelerar la curación en ratones ancianos". Reparación y regeneración de heridas . 26 (3): 300–305. doi :10.1111/wrr.12667. PMC 6238634 . PMID  30152571. 
  53. ^ Pagani A, Aitzetmüller MM, Brett EA, König V, Wenny R, Thor D, et al. (abril de 2018). "Rejuvenecimiento de la piel mediante modulación de HIF-1α". Cirugía Plástica y Reconstructiva . 141 (4): 600e–607e. doi :10.1097/PRS.0000000000004256. PMID  29596193. S2CID  4473259.
  54. ^ Pagani A, Kirsch BM, Hopfner U, Aitzetmueller MM, Brett EA, Thor D, et al. (junio de 2020). "La deferiprona estimula los fibroblastos dérmicos envejecidos mediante la modulación HIF-1α". Revista de Cirugía Estética . 41 (4): 514–524. doi : 10.1093/asj/sjaa142. ISSN  1090-820X. PMID  32479616.
  55. ^ Duscher D, Maan ZN, Hu MS, Thor D (noviembre de 2020). "Un ensayo clínico aleatorizado ciego de un solo centro para evaluar los efectos antienvejecimiento de una nueva fórmula para el cuidado de la piel basada en HSF™". Journal of Cosmetic Dermatology . 19 (11): 2936–2945. doi : 10.1111/jocd.13356 . PMID  32306525. S2CID  216031505.
  56. ^ Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M, et al. (2020). "Mecanismos moleculares del crecimiento y la regeneración del cabello: conocimiento actual y nuevos paradigmas". Dermatología . 236 (4): 271–280. doi : 10.1159/000506155 . PMID  32163945. S2CID  212693280.
  57. ^ Tomorrowlabs. "Tomorrowlabs". Tomorrowlabs . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  58. ^ "Kosmetikbranche: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert". www.handelsblatt.com (en alemán) . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  59. ^ "Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen". nachrichten.at (en alemán) . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  60. ^ "Das neue Beauty-Investment von Michael Pieper - HZ". Handelszeitung (en alemán) . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  61. ^ andrea.hodoschek (3 de agosto de 2020). "Milliardenmarkt Anti-Aging: Start-up aus Österreich mischt mit". kurier.at (en alemán) . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  62. ^ van Uden P, Kenneth NS, Rocha S (junio de 2008). "Regulación del factor 1 alfa inducible por hipoxia por NF-kappaB". La revista bioquímica . 412 (3): 477–84. doi :10.1042/BJ20080476. PMC 2474706 . PMID  18393939. 
  63. ^ Rius, J., Guma, M., Schachtrup, C. et al. NF-κB vincula la inmunidad innata a la respuesta hipóxica a través de la regulación transcripcional de HIF-1α. Nature 453, 807–811 (2008). https://doi.org/10.1038/nature06905
  64. ^ Semenza GL (agosto de 2004). "Hidroxilación de HIF-1: detección de oxígeno a nivel molecular". Fisiología . 19 (4): 176–82. doi :10.1152/physiol.00001.2004. PMID  15304631. S2CID  2434206.
  65. ^ ab Xiao H, Gu Z, Wang G, Zhao T (2013). "Los posibles mecanismos subyacentes al deterioro de la señalización de la vía HIF-1α en la hiperglucemia y los efectos beneficiosos de ciertas terapias". Revista internacional de ciencias médicas . 10 (10): 1412–21. doi :10.7150/ijms.5630. PMC 3752727 . PMID  23983604. 
  66. ^ ab Yee Koh M, Spivak-Kroizman TR, Powis G (noviembre de 2008). "Regulación del HIF-1: no es tan fácil llegar, fácil irse". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 33 (11): 526–34. doi :10.1016/j.tibs.2008.08.002. PMID  18809331.
  67. ^ abc Zhong H, De Marzo AM, Laughner E, Lim M, Hilton DA, Zagzag D, et al. (noviembre de 1999). "Sobreexpresión del factor inducible por hipoxia 1 alfa en cánceres humanos comunes y sus metástasis". Cancer Research . 59 (22): 5830–5. PMID  10582706.
  68. ^ ab Talks KL, Turley H, Gatter KC, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, et al. (agosto de 2000). "La expresión y distribución de los factores inducibles por hipoxia HIF-1alfa y HIF-2alfa en tejidos humanos normales, cánceres y macrófagos asociados a tumores". The American Journal of Pathology . 157 (2): 411–21. doi :10.1016/s0002-9440(10)64554-3. PMC 1850121 . PMID  10934146. 
  69. ^ ab Bos R, van der Groep P, Greijer AE, Shvarts A, Meijer S, Pinedo HM, et al. (marzo de 2003). "Los niveles de factor inducible por hipoxia-1 alfa predicen de forma independiente el pronóstico en pacientes con carcinoma de mama sin afectación de ganglios linfáticos". Cáncer . 97 (6): 1573–81. doi : 10.1002/cncr.11246 . PMID  12627523. S2CID  32635739.
  70. ^ ab Vaupel P, Mayer A (junio de 2007). "Hipoxia en el cáncer: importancia e impacto en el resultado clínico". Cancer and Metastasis Reviews . 26 (2): 225–39. doi :10.1007/s10555-007-9055-1. PMID  17440684. S2CID  21902400.
  71. ^ abc Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (mayo de 2019). "Importancia clínica de FASN en relación con HIF-1α y SREBP-1c en el adenocarcinoma gástrico". Ciencias de la vida . 224 : 169–176. doi :10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID  30914315. S2CID  85532042.
  72. ^ Aebersold DM, Burri P, Beer KT, Laissue J, Djonov V, Greiner RH, et al. (abril de 2001). "Expresión del factor inducible por hipoxia-1 alfa: un nuevo parámetro predictivo y pronóstico en la radioterapia del cáncer orofaríngeo". Cancer Research . 61 (7): 2911–6. PMID  11306467.
  73. ^ Höckel M, Vaupel P (febrero de 2001). "Hipoxia tumoral: definiciones y aspectos clínicos, biológicos y moleculares actuales". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 93 (4): 266–76. doi : 10.1093/jnci/93.4.266 . PMID  11181773.
  74. ^ Dvorák K (mayo de 1990). "[Trombólisis sistémica intravenosa con estreptoquinasa en el tratamiento del shock cardiogénico en el infarto de miocardio]". Vnitrni Lekarstvi (en checo). 36 (5): 426–34. PMID  2375073.
  75. ^ abc Birner P, Schindl M, Obermair A, Breitenecker G, Oberhuber G (junio de 2001). "Expresión del factor inducible por hipoxia 1 alfa en tumores epiteliales de ovario: su impacto en el pronóstico y en la respuesta a la quimioterapia". Investigación clínica del cáncer . 7 (6): 1661–8. PMID  11410504.
  76. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, et al. (mayo de 2021). "Regulación negativa de la oxidación de ácidos grasos por la participación de HIF-1α y PPARγ en el adenocarcinoma gástrico humano y su importancia clínica relacionada". Revista de fisiología y bioquímica . 77 (2): 249–260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  77. ^ Bos R, Zhong H, Hanrahan CF, Mommers EC, Semenza GL, Pinedo HM, et al. (Febrero de 2001). "Niveles de factor alfa 1 inducible por hipoxia durante la carcinogénesis de mama". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 93 (4): 309–14. doi : 10.1093/jnci/93.4.309 . PMID  11181778.
  78. ^ ab Zagzag D, Zhong H, Scalzitti JM, Laughner E, Simons JW, Semenza GL (junio de 2000). "Expresión del factor inducible por hipoxia 1 alfa en tumores cerebrales: asociación con angiogénesis, invasión y progresión". Cáncer . 88 (11): 2606–18. doi : 10.1002/1097-0142(20000601)88:11<2606::aid-cncr25>3.0.co;2-w . PMID  10861440. S2CID  85168033.
  79. ^ Neufeld G, Kessler O, Vadasz Z, Gluzman-Poltorak Z (abril de 2001). "La contribución de los factores proangiogénicos a la progresión de la enfermedad maligna: papel del factor de crecimiento endotelial vascular y sus receptores". Clínicas de oncología quirúrgica de Norteamérica . 10 (2): 339–56, ix. doi :10.1016/S1055-3207(18)30069-3. PMID  11382591.
  80. ^ ab Powis G, Kirkpatrick L (mayo de 2004). "El factor inducible por hipoxia-1 alfa como diana farmacológica contra el cáncer". Molecular Cancer Therapeutics . 3 (5): 647–54. doi : 10.1158/1535-7163.647.3.5 . PMID  15141023.
  81. ^ Pietsch T, Valter MM, Wolf HK, von Deimling A, Huang HJ, Cavenee WK, et al. (febrero de 1997). "Expresión y distribución de la proteína del factor de crecimiento endotelial vascular en tumores cerebrales humanos". Acta Neuropathologica . 93 (2): 109–17. doi :10.1007/s004010050591. PMID  9039457. S2CID  20164007.
  82. ^ ab Krieg M, Haas R, Brauch H, Acker T, Flamme I, Plate KH (noviembre de 2000). "Regulación positiva de los factores inducibles por hipoxia HIF-1alfa y HIF-2alfa en condiciones normóxicas en células de carcinoma renal por pérdida de función del gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau". Oncogene . 19 (48): 5435–43. doi :10.1038/sj.onc.1203938. PMID  11114720. S2CID  28480163.
  83. ^ Zundel W, Schindler C, Haas-Kogan D, Koong A, Kaper F, Chen E, et al. (febrero de 2000). "La pérdida de PTEN facilita la expresión génica mediada por HIF-1". Genes & Development . 14 (4): 391–6. doi :10.1101/gad.14.4.391. PMC 316386 . PMID  10691731. 
  84. ^ Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Skarlatos J, Corti L, Blandamura S, Piazza M, et al. (marzo de 2001). "Expresión del factor inducible por hipoxia (HIF-1a y HIF-2a) en el cáncer de esófago temprano y respuesta a la terapia fotodinámica y la radioterapia". Cancer Research . 61 (5): 1830–2. PMID  11280732.
  85. ^ Liu XW, Cai TY, Zhu H, Cao J, Su Y, Hu YZ, et al. (enero de 2014). "Q6, un nuevo fármaco dirigido a la hipoxia, regula la señalización del factor inducible por hipoxia a través de un mecanismo dependiente de la autofagia en el carcinoma hepatocelular". Autofagia . 10 (1): 111–22. doi :10.4161/auto.26838. PMC 4389865 . PMID  24220190. 
  86. ^ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (mayo de 1998). "El huérfano MOP3 de hélice básica-bucle-hélice-PAS forma complejos transcripcionalmente activos con factores circadianos y de hipoxia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (10): 5474–9. Bibcode :1998PNAS...95.5474H. doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . PMC 20401 . PMID  9576906. 
  87. ^ Woods SL, Whitelaw ML (marzo de 2002). "Actividades diferenciales de SIM1 y SIM2 murinos en un elemento de respuesta hipóxica. Interacción entre factores de transcripción de homología hélice-bucle-hélice/per-Arnt-Sim básicos". The Journal of Biological Chemistry . 277 (12): 10236–43. doi : 10.1074/jbc.M110752200 . PMID  11782478. S2CID  25125998.
  88. ^ Ema M, Hirota K, Mimura J, Abe H, Yodoi J, Sogawa K, et al. (abril de 1999). "Mecanismos moleculares de activación de la transcripción por HLF y HIF1alpha en respuesta a la hipoxia: su estabilización e interacción inducida por señal redox con CBP/p300". The EMBO Journal . 18 (7): 1905–14. doi :10.1093/emboj/18.7.1905. PMC 1171276 . PMID  10202154. 
  89. ^ Bhattacharya S, Michels CL, Leung MK, Arany ZP, Kung AL, Livingston DM (enero de 1999). "Función de p35srj, una nueva proteína de unión p300/CBP, durante la transactivación por HIF-1". Genes & Development . 13 (1): 64–75. doi :10.1101/gad.13.1.64. PMC 316375 . PMID  9887100. 
  90. ^ abc Park YK, Ahn DR, Oh M, Lee T, Yang EG, Son M, et al. (julio de 2008). "El donante de óxido nítrico, (+/-)-S-nitroso-N-acetilpenicilamina, estabiliza el factor-1 alfa inducible por hipoxia transactiva al inhibir el reclutamiento de von Hippel-Lindau y la hidroxilación de asparagina". Farmacología molecular . 74 (1): 236–45. doi :10.1124/mol.108.045278. PMID  18426857. S2CID  31675735.
  91. ^ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F, Kung AL, Livingston DM, Wagner G, et al. (abril de 2002). "Base estructural para el reclutamiento de CBP/p300 por el factor-1 alfa inducible por hipoxia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (8): 5367–72. Bibcode :2002PNAS...99.5367F. doi : 10.1073/pnas.082117899 . PMC 122775 . PMID  11959990. 
  92. ^ ab Mahon PC, Hirota K, Semenza GL (octubre de 2001). "FIH-1: una proteína novedosa que interactúa con HIF-1alpha y VHL para mediar la represión de la actividad transcripcional de HIF-1". Genes & Development . 15 (20): 2675–86. doi :10.1101/gad.924501. PMC 312814 . PMID  11641274. 
  93. ^ ab Chen D, Li M, Luo J, Gu W (abril de 2003). "Interacciones directas entre HIF-1 alfa y Mdm2 modulan la función de p53". The Journal of Biological Chemistry . 278 (16): 13595–8. doi : 10.1074/jbc.C200694200 . PMID  12606552. S2CID  85351036.
  94. ^ ab Ravi R, Mookerjee B, Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D, Zeng Q, et al. (Enero de 2000). "Regulación de la angiogénesis tumoral mediante la degradación inducida por p53 del factor 1 alfa inducible por hipoxia". Genes y desarrollo . 14 (1): 34–44. doi :10.1101/gad.14.1.34. PMC 316350 . PMID  10640274. 
  95. ^ abc Kim BY, Kim H, Cho EJ, Youn HD (febrero de 2008). "Nur77 aumenta la expresión de HIF-alfa inhibiendo la degradación mediada por pVHL". Medicina experimental y molecular . 40 (1): 71–83. doi :10.3858/emm.2008.40.1.71. PMC 2679322. PMID  18305400 . 
  96. ^ Hansson LO, Friedler A, Freund S, Rudiger S, Fersht AR (agosto de 2002). "Dos motivos de secuencia de HIF-1alfa se unen al sitio de unión al ADN de p53". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (16): 10305–9. Bibcode :2002PNAS...9910305H. doi : 10.1073/pnas.122347199 . PMC 124909 . PMID  12124396. 
  97. ^ An WG, Kanekal M, Simon MC, Maltepe E, Blagosklonny MV, Neckers LM (marzo de 1998). "Estabilización del p53 de tipo salvaje mediante el factor 1 alfa inducible por hipoxia". Nature . 392 (6674): 405–8. Bibcode :1998Natur.392..405A. doi :10.1038/32925. PMID  9537326. S2CID  4423081.
  98. ^ Cho S, Choi YJ, Kim JM, Jeong ST, Kim JH, Kim SH, et al. (junio de 2001). "Unión y regulación de HIF-1alfa por una subunidad del complejo del proteasoma, PSMA7". FEBS Letters . 498 (1): 62–6. Bibcode :2001FEBSL.498...62C. doi :10.1016/S0014-5793(01)02499-1. PMID  11389899. S2CID  83756271.
  99. ^ ab Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, et al. (octubre de 2008). "STAT3 inhibe la degradación de HIF-1alfa por ubiquitinación mediada por pVHL". Medicina experimental y molecular . 40 (5): 479–85. doi :10.3858/emm.2008.40.5.479. PMC 2679355. PMID  18985005 . 
  100. ^ ab André H, Pereira TS (octubre de 2008). "Identificación de un mecanismo alternativo de degradación del factor inducible por hipoxia-1 alfa". The Journal of Biological Chemistry . 283 (43): 29375–84. doi : 10.1074/jbc.M805919200 . PMC 2662024 . PMID  18694926. 
  101. ^ Corn PG, McDonald ER, Herman JG , El-Deiry WS (noviembre de 2003). "La proteína de unión a Tat-1, un componente del proteasoma 26S, contribuye a la función de la ligasa de ubiquitina E3 de la proteína de von Hippel-Lindau". Nature Genetics . 35 (3): 229–37. doi :10.1038/ng1254. PMID  14556007. S2CID  22798700.
  102. ^ Li Z, Wang D, Na X, Schoen SR, Messing EM, Wu G (abril de 2003). "La proteína VHL recluta una nueva proteína de dominio KRAB-A para reprimir la actividad transcripcional de HIF-1alfa". The EMBO Journal . 22 (8): 1857–67. doi :10.1093/emboj/cdg173. PMC 154465 . PMID  12682018. 
  103. ^ Tanimoto K, Makino Y, Pereira T, Poellinger L (agosto de 2000). "Mecanismo de regulación del factor inducible por hipoxia-1 alfa por la proteína supresora de tumores von Hippel-Lindau". The EMBO Journal . 19 (16): 4298–309. doi :10.1093/emboj/19.16.4298. PMC 302039 . PMID  10944113. 
  104. ^ Yu F, White SB, Zhao Q, Lee FS (agosto de 2001). "La unión de HIF-1alfa a VHL está regulada por la hidroxilación de prolina sensible al estímulo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (17): 9630–5. Bibcode :2001PNAS...98.9630Y. doi : 10.1073/pnas.181341498 . PMC 55503 . PMID  11504942. 
  105. ^ Haase VH (2009). "El supresor tumoral VHL: regulador maestro de HIF". Current Pharmaceutical Design . 15 (33): 3895–903. doi :10.2174/138161209789649394. PMC 3622710 . PMID  19671042. 
  106. ^ Sun YY, Wang CY, Hsu MF, Juan SH, Chang CY, Chou CM, et al. (julio de 2010). "Protección de oligodendrocitos con glucocorticoides contra la excitotoxina que involucra el factor-1 alfa inducible por hipoxia de una manera específica para cada tipo de célula". The Journal of Neuroscience . 30 (28): 9621–30. doi :10.1523/JNEUROSCI.2295-10.2010. PMC 6632428 . PMID  20631191. 
  107. ^ Menshanov PN, Bannova AV, Dygalo NN (enero de 2017). "La anoxia mejora las alteraciones neuroconductuales inducidas por dexametasona en las crías de rata macho neonatal". Hormones and Behavior . 87 : 122–128. doi :10.1016/j.yhbeh.2016.11.013. PMID  27865789. S2CID  4108143.

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