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Proteína de andamiaje

Función de las proteínas de andamiaje [1]

En biología, las proteínas de andamiaje son reguladores cruciales de muchas vías de señalización clave . Aunque los andamiajes no están estrictamente definidos en cuanto a su función, se sabe que interactúan y/o se unen con múltiples miembros de una vía de señalización, uniéndolos en complejos . En dichas vías, regulan la transducción de señales y ayudan a localizar los componentes de la vía (organizados en complejos) en áreas específicas de la célula, como la membrana plasmática , el citoplasma , el núcleo , el aparato de Golgi , los endosomas y las mitocondrias .

Historia

La primera proteína de andamiaje de señalización descubierta fue la proteína Ste5 de la levadura Saccharomyces cerevisiae . Se demostró que tres dominios distintos de Ste5 se asociaban con las proteínas quinasas Ste11, Ste7 y Fus3 para formar un complejo multiquinasa. [2]

Función

Las proteínas de andamiaje actúan de al menos cuatro maneras: uniendo los componentes de señalización, localizando estos componentes en áreas específicas de la célula, regulando la transducción de señales mediante la coordinación de señales de retroalimentación positiva y negativa , y aislando las proteínas de señalización correctas de las proteínas competidoras. [1]

Componentes de señalización de anclaje

Esta función particular se considera la función más básica de un andamio. Los andamios ensamblan los componentes de señalización de una cascada en complejos. Este ensamblaje puede ser capaz de mejorar la especificidad de la señalización al evitar interacciones innecesarias entre proteínas de señalización y mejorar la eficiencia de la señalización al aumentar la proximidad y la concentración efectiva de los componentes en el complejo del andamio. Un ejemplo común de cómo los andamios mejoran la especificidad es un andamio que une una proteína quinasa y su sustrato, asegurando así la fosforilación específica de la quinasa. Además, algunas proteínas de señalización requieren múltiples interacciones para la activación y la unión del andamio puede ser capaz de convertir estas interacciones en una interacción que resulte en múltiples modificaciones. [3] [4] Los andamios también pueden ser catalíticos ya que la interacción con las proteínas de señalización puede resultar en cambios alostéricos de estos componentes de señalización. [5] Dichos cambios pueden ser capaces de mejorar o inhibir la activación de estas proteínas de señalización. Un ejemplo es el andamio Ste5 en la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno ( MAPK ). Se ha propuesto que Ste5 dirija la señalización de apareamiento a través de la MAPK Fus3 desbloqueando catalíticamente esta quinasa particular para su activación por su MAPKK Ste7. [6]

Localización de componentes de señalización en la célula.

Los andamios localizan la reacción de señalización en un área específica de la célula, un proceso que podría ser importante para la producción local de intermediarios de señalización. Un ejemplo particular de este proceso es el andamio, las proteínas de anclaje de la A-quinasa (AKAP), que dirigen la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico ( PKA ) a varios sitios en la célula. [7] Esta localización es capaz de regular localmente la PKA y da como resultado la fosforilación local por parte de la PKA de sus sustratos.

Coordinación de retroalimentación positiva y negativa

Muchas hipótesis sobre cómo los andamios coordinan la retroalimentación positiva y negativa provienen de andamios diseñados y modelos matemáticos. En las cascadas de señalización de tres quinasas, los andamios se unen a las tres quinasas, mejorando la especificidad de la quinasa y restringiendo la amplificación de la señal al limitar la fosforilación de la quinasa a solo un objetivo aguas abajo. [3] [8] [9] Estas capacidades pueden estar relacionadas con la estabilidad de la interacción entre el andamio y las quinasas, la actividad de la fosfatasa basal en la célula, la ubicación del andamio y los niveles de expresión de los componentes de señalización. [3] [8]

Aislar las proteínas de señalización correctas de la inactivación

Las vías de señalización suelen ser inactivadas por enzimas que revierten el estado de activación y/o inducen la degradación de los componentes de señalización. Se ha propuesto la utilización de andamios para proteger a las moléculas de señalización activadas de la inactivación y/o degradación. El modelado matemático ha demostrado que las quinasas en una cascada sin andamios tienen una mayor probabilidad de ser desfosforiladas por las fosfatasas antes incluso de que sean capaces de fosforilar los objetivos posteriores. [8] Además, se ha demostrado que los andamios aíslan a las quinasas de los inhibidores competitivos de sustrato y ATP. [10]

Resumen de la proteína de andamiaje

Proteína huntingtina

La proteína huntingtina se co-localiza con la proteína de reparación ATM en sitios de daño del ADN . [24] La huntingtina es una proteína de andamiaje en el complejo de respuesta al daño oxidativo del ADN ATM. [24] Los pacientes con enfermedad de Huntington con proteína huntingtina aberrante son deficientes en la reparación del daño oxidativo del ADN . El daño oxidativo del ADN parece ser la base de la patogénesis de la enfermedad de Huntington . [25] La enfermedad de Huntington es probablemente causada por la disfunción de la proteína de andamiaje huntingtina mutante en la reparación del ADN que conduce a un aumento del daño oxidativo del ADN en células metabólicamente activas. [24]

Reparación del ADN

SPIDR (proteína de andamiaje involucrada en la reparación del ADN ) regula la estabilidad o ensamblaje de RAD51 y DMC1 en el ADN monocatenario. [26] RAD51 y DMC1 son recombinasas que actúan durante la meiosis de los mamíferos para mediar el intercambio de cadenas durante la reparación de las roturas de doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga . [26]

Otros usos del término Proteína Andamiaje

En otros casos de biología (no necesariamente relacionados con la señalización celular), el término "proteína de andamiaje" se utiliza en un sentido más amplio, donde una proteína mantiene unidas varias cosas para cualquier propósito.

En el plegamiento de cromosomas
El andamiaje cromosómico tiene un papel importante para mantener la cromatina en cromosomas compactos . El andamiaje cromosómico está hecho de proteínas que incluyen condensina , topoisomerasa IIα y miembro 4 de la familia de kinesinas (KIF4) [27] . Las proteínas constituyentes del andamiaje cromosómico también se denominan proteínas de andamiaje.
En reacción enzimática
Grandes enzimas multifuncionales que realizan una serie o cadena de reacciones en una vía común, a veces llamadas proteínas de andamiaje. [28] como la piruvato deshidrogenasa .
En la formación de la forma de la molécula
Una enzima o proteína estructural que mantiene unidas varias moléculas para mantenerlas en una disposición espacial adecuada, como las proteínas de andamiaje del grupo hierro-azufre . [29] [30]
Andamio estructural
En el citoesqueleto y la matriz extracelular , las moléculas proporcionan un andamiaje mecánico, como el colágeno tipo 4 [31].

Referencias

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