Las células estromales , o células estromales mesenquimales, son células diferenciadoras que se encuentran en abundancia en la médula ósea, pero también se pueden ver en todo el cuerpo. Las células estromales pueden convertirse en células del tejido conectivo de cualquier órgano , por ejemplo en la mucosa uterina ( endometrio ), la próstata , la médula ósea , los ganglios linfáticos y el ovario . Son células que apoyan la función de las células parenquimatosas de ese órgano. Las células estromales más comunes incluyen fibroblastos y pericitos . El término estromal proviene del latín stromat- , "cobertura de cama", y del griego antiguo στρῶμα , strôma , "cama".
Las células estromales son una parte importante de la respuesta inmune del cuerpo y modulan la inflamación a través de múltiples vías. También ayudan en la diferenciación de las células hematopoyéticas y en la formación de los elementos sanguíneos necesarios. Se sabe que la interacción entre las células estromales y las células tumorales desempeña un papel importante en el crecimiento y la progresión del cáncer . [1] Además, al regular las redes locales de citoquinas (por ejemplo, M-CSF , [2] LIF [3] ), se ha descrito que las células del estroma de la médula ósea están involucradas en la hematopoyesis y los procesos inflamatorios humanos.
Las células estromales (en la capa de la dermis) adyacentes a la epidermis (la capa superior de la piel) liberan factores de crecimiento que promueven la división celular . Esto mantiene la epidermis regenerándose desde la parte inferior mientras que la capa superior de células de la epidermis se "desprende" constantemente del cuerpo. Además, las células estromales desempeñan un papel en las respuestas inflamatorias y controlan la cantidad de células que se acumulan en una región inflamada del tejido. [4]
Definir una célula estromal es importante porque era una fuente de dificultades en el pasado. Sin una definición sólida, los estudios no podrían cruzarse ni adquirir conocimientos unos de otros porque una célula estromal no estaba bien definida y tenía una gran cantidad de nombres. Actualmente, una célula estromal se denomina más específicamente célula estromal mesenquimatosa (MSC). Es no hematopoyético, multipotente y autorreplicante. [5] Estos factores lo convierten en una herramienta eficaz en posibles terapias celulares y reparación de tejidos . Ser una célula mesenquimatosa indica la capacidad de desarrollarse en otros tipos de células y tejidos, como tejido conectivo , vasos sanguíneos y tejido linfático . [5] Algunas células estromales pueden considerarse células madre , pero no todas, por lo que no pueden denominarse células madre en términos generales. Todas las MSC tienen la capacidad de adherirse al plástico y replicarse por sí mismas. Los criterios mínimos para definir las MSC incluyen además un conjunto específico de marcadores de superficie celular . Las células deben expresar CD73, CD90 y CD105 y deben ser negativas para CD14 o CD11b, CD34, CD45, CD79 alfa o CD19 y HLA-DR. [6] Los niveles bajos de antígeno leucocitario humano (HLA-DR) hacen que las MSC sean hipoinmunógenas. [7] Las MSC tienen capacidad de diferenciación de trilinajes donde pueden adaptarse en osteoblastos , condrocitos y adipocitos . [5] También pueden mostrar respuestas antiinflamatorias y proinflamatorias , lo que les permite ayudar con una amplia gama de trastornos inmunitarios y enfermedades inflamatorias .
Es bien sabido que las células estromales surgen y se almacenan en la médula ósea hasta su maduración y diferenciación . Están ubicados en el estroma y ayudan a las células hematopoyéticas a formar los elementos de la sangre. [8] Si bien la mayoría se encuentra en la médula ósea, los científicos ahora saben que las células estromales también se pueden encontrar en una variedad de tejidos diferentes. Estos pueden incluir tejido adiposo , endometrio , líquido sinovial , tejido dental, membrana y líquido amniótico , así como la placenta . En la placenta se encuentran células estromales de alta calidad, debido a su corta edad. [8] Las MSC pierden función con la edad y las MSC envejecidas son menos eficaces en la terapia.
Durante los procesos normales de cicatrización de heridas, las células estromales locales se transforman en estroma reactivo después de alterar su fenotipo. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, las células tumorales pueden convertir aún más estas células estromales reactivas y convertirlas en células estromales asociadas a tumores (TASC). [9] En comparación con las células estromales no reactivas, las TASC secretan mayores niveles de proteínas y metaloproteinasas de matriz (MMP). Estas proteínas incluyen la proteína activadora de fibroblastos y la actina alfa del músculo liso. Además, las TASC secretan muchos factores protumorales, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor 1 alfa derivado del estroma, IL-6, IL-8, tenascina-C y otros. Se sabe que estos factores reclutan células tumorales y protumorales adicionales. La comunicación cruzada entre el estroma del huésped y las células tumorales es esencial para el crecimiento y la progresión del tumor. La producción del estroma tumoral exhibe cualidades similares a las de la reparación normal de heridas, como la formación de nuevos vasos sanguíneos, la infiltración de células inmunes y fibroblastos y una remodelación considerable de la matriz extracelular.
Además, el reclutamiento de células estromales locales normales del huésped, como las células estromales mesenquimales de la médula ósea, las células endoteliales y los adipocitos, ayuda a crear una composición notoriamente heterogénea. [9] Además, estas células secretan una gran cantidad de factores que ayudan a regular el desarrollo del tumor. Se han identificado objetivos potenciales para el reclutamiento de células estromales asociadas a tumores en los siguientes tejidos del huésped: médula ósea, tejido conectivo, tejido adiposo y vasos sanguíneos. Además, la evidencia sugiere que el estroma asociado a tumores es un requisito previo para la metástasis y la invasión de células tumorales. Se sabe que surgen de al menos seis orígenes diferentes: células inmunitarias, macrófagos, adipocitos, fibroblastos, pericitos y células estromales mesenquimales de la médula ósea. [9] Además, el estroma tumoral está compuesto principalmente por la membrana basal, fibroblastos, matriz extracelular, células inmunitarias y vasos sanguíneos. Normalmente, la mayoría de las células huésped del estroma se caracterizan por tener capacidades supresoras de tumores. Sin embargo, durante la malignidad, el estroma sufrirá alteraciones que, en consecuencia, incitarán el crecimiento, la invasión y la metástasis. Estos cambios incluyen la formación de fibroblastos asociados al carcinoma (CAF), que comprenden una porción importante del estroma del tejido reactivo y desempeñan un papel fundamental en la regulación de la progresión del tumor. [10]
Ciertos tipos de cánceres de piel ( carcinomas de células basales ) no pueden propagarse por todo el cuerpo porque las células cancerosas requieren células estromales cercanas para continuar su división. La pérdida de estos factores de crecimiento estromal cuando el cáncer se desplaza por el cuerpo evita que el cáncer invada otros órganos.
El estroma está formado por células no malignas, pero puede proporcionar una matriz extracelular sobre la que pueden crecer las células tumorales. Las células estromales también pueden limitar la proliferación de células T mediante la producción de óxido nítrico, lo que dificulta la capacidad inmune. [11]
Una propiedad importante de las MSC es su capacidad para suprimir una respuesta inmune excesiva. Las células T , las células B , las células dendríticas , los macrófagos y las células asesinas naturales pueden sobreestimularse durante una respuesta inmune en curso, pero las células estromales ayudan a mantener el equilibrio y garantizan que el cuerpo pueda sanar adecuadamente sin una cantidad excesiva de inflamación. De este modo, también ayudan a prevenir la autoinmunidad.
Las MSC pueden afectar a las células del sistema inmunológico adaptativo, así como a las células del sistema inmunológico innato. Por ejemplo, pueden inhibir la proliferación y actividad de las células T [12] . Cuando hay un alto nivel de MSC durante una respuesta inmune, la generación de más células B se detiene. Las células B que aún se pueden producir se ven afectadas por la disminución del recuento de anticuerpos y el comportamiento quimiotáctico . [7] Las células dendríticas en presencia de MSC son inmaduras e indiferenciadas, lo que provoca que la función deteriorada recurra a las células T y cierre la brecha entre las respuestas inmunes innatas y adaptativas . [13] En cambio, estas células dendríticas liberan citoquinas para regular el crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmunológico, así como de las células sanguíneas. [14] Además, las MSC pueden polarizar los macrófagos hacia un fenotipo M2 más inmunosupresor. [15] Los mecanismos a través de los cuales las MSC afectan a las células del sistema inmunológico pueden depender del contacto o estar mediados por sustancias secretadas. Un ejemplo de un mecanismo dependiente del contacto es la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1), a través del cual las MSC pueden suprimir las células T. [16] [17] Las sustancias secretadas que las MSC liberan y que estimulan una respuesta inflamatoria incluyen, por ejemplo, óxido nítrico (NO), indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), prostaglandina E2 (PGE2), ligando de muerte programada 1 (PD-L1). ) y muchos más. [5] Las citocinas inflamatorias como el IFN-gamma pueden estimular la expresión de estos mediadores inmunorreguladores como el IDO. IDO cataliza la conversión de triptófano en quinurenina , inhibiendo la proliferación y actividad de las células T mediante el agotamiento del triptófano y la supresión mediada por quinurenina. [5]
Las células estromales se analizan con mayor frecuencia por su respuesta hipoinmunógena, pero en realidad son inmunomoduladoras no específicas. Las MSC pueden cambiar entre antiinflamatorio y proinflamatorio según sus niveles de IFN-gamma, TNF-alfa y + IL-6 o - IL-6 . [18] Los patógenos son inicialmente reconocidos por receptores tipo peaje (TLR). Esto desencadena mediadores inflamatorios y activa MSC pro o antiinflamatorias. [19] Si IFN-gamma y TNF-alfa están presentes en niveles altos, las MSC estimularán una respuesta antiinflamatoria activando CD4 , CD25 , FoxP3 y células Treg en lugar de células T citotóxicas. Sin embargo, si los niveles de IFN-gamma y TNF-alfa son bajos, las MSC producen niveles bajos de IDO y, por lo tanto, pueden activar las células T normalmente y se produce el proceso de inflamación. [18] Las MSC con +IL-6 en presencia de monocitos inducen macrófagos M2 y CCL-18, que inhibe la activación de las células T. Sin embargo, las MSC con -IL-6 en presencia de monocitos inducen macrófagos M1 y pueden activar las células T y producir altos niveles de IFN-gamma y TNF-alfa que regulan la inflamación a través del mecanismo mencionado anteriormente. [18]
Antes de la diferenciación, la mayoría de las MSC se encuentran dentro de la médula ósea, que es también donde se forman los linfocitos y otros elementos sanguíneos. Las células estromales desempeñan un papel importante en la distinción de las células hematopoyéticas (células que pueden diferenciarse en otras células sanguíneas). [20] Las MSC actúan como soporte físico para la diferenciación de las células hematopoyéticas junto con la matriz extracelular . Las células estromales también proporcionan nutrientes y factores de crecimiento para que la célula hematopoyética continúe desarrollándose. Por último, las MSC expresan moléculas de adhesión que influyen en la diferenciación de las células hematopoyéticas. [20] El cuerpo les dice a las MSC qué elementos sanguíneos se necesitan y transmite esas moléculas de adhesión a la célula en diferenciación. [21]
Las MSC tienen el potencial de usarse en intervenciones de múltiples enfermedades. Una característica importante de las MSC es que pueden pasar prácticamente desapercibidas para el sistema inmunológico. Las células del estroma poseen serina proteasas que inhiben la respuesta inmune. Tampoco llevan receptores relacionados con el sistema inmunológico o no están en concentraciones lo suficientemente altas como para admitir una respuesta. [22] Esto es útil para el futuro de las terapias con células MSC porque habrá pocos o ningún efecto negativo de una posible respuesta inmune. Existen investigaciones prometedoras en los campos de los trastornos autoinmunes como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide , así como en la cicatrización de heridas, la EPOC e incluso el síndrome de dificultad respiratoria aguda [23] (un efecto de la COVID-19 ). Las células estromales tienen la capacidad única de crear un entorno inmunomodulado para responder mejor a partículas extrañas y conocidas. [24] La razón para detener el uso de MSC es la falta de conocimiento de las células in vivo . La mayoría de las investigaciones sobre estas células se han realizado en entornos de laboratorio controlados que a veces pueden alterar los efectos observados. [25] Sin embargo, el potencial de la terapia celular en la reparación de tejidos, la modulación inmune y la distribución de agentes antitumorales es prometedor. [25]
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