stringtranslate.com

eritropoyetina

Eritropoyetina ( / ɪ ˌ r ɪ θ r oʊ ˈ p ɔɪ . ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ˈ ɛ t ɪ n , - ˈ iː t ɪ n / ; [1] [2] [3] La EPO ), también conocida como eritropoyetina , hematopoyetina o hematopoyetina , es una citoquina glicoproteica secretada principalmente por los riñones en respuesta a la hipoxia celular ; estimula la producción de glóbulos rojos ( eritropoyesis ) en la médula ósea . Se secretan constantemente niveles bajos de EPO (alrededor de 10  mU /ml) en cantidades suficientes para compensar el recambio normal de glóbulos rojos. Las causas comunes de hipoxia celular que resultan en niveles elevados de EPO (hasta 10 000 mU/mL) incluyen anemia e hipoxemia debida a enfermedades pulmonares y bucales crónicas.

La eritropoyetina es producida por fibroblastos intersticiales en el riñón en estrecha asociación con el capilar peritubular y el túbulo contorneado proximal . También se produce en las células perisinusoidales del hígado . La producción hepática predomina en el período fetal y perinatal; La producción renal predomina en la edad adulta. Es homólogo de la trombopoyetina .

La eritropoyetina exógena , la eritropoyetina humana recombinante (rhEPO), se produce mediante tecnología de ADN recombinante en cultivos celulares y se denominan colectivamente agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE): dos ejemplos son la epoetina alfa y la epoetina beta . Los AEE se utilizan en el tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica , la anemia en la mielodisplasia y la anemia por quimioterapia contra el cáncer . Los riesgos del tratamiento incluyen muerte, infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , tromboembolismo venoso y recurrencia del tumor. El riesgo aumenta cuando el tratamiento con EPO eleva los niveles de hemoglobina por encima de 11 g/dL a 12 g/dL: esto debe evitarse.

rhEPO se ha utilizado ilícitamente como droga para mejorar el rendimiento . [4] A menudo se puede detectar en la sangre, debido a ligeras diferencias con la proteína endógena; por ejemplo, en características de modificación postraduccional .

Farmacología

La EPO está altamente glicosilada (40% del peso molecular total), con una vida media en sangre de alrededor de 5 h. La vida media de la EPO puede variar entre las versiones endógena y recombinante. La glicosilación adicional u otras alteraciones de la EPO mediante tecnología recombinante han llevado al aumento de la estabilidad de la EPO en la sangre (por lo que requieren inyecciones menos frecuentes).

Función

Producción de glóbulos rojos

La eritropoyetina es una hormona esencial para la producción de glóbulos rojos. Sin él no se produce la eritropoyesis definitiva. En condiciones hipóxicas , el riñón producirá y secretará eritropoyetina para aumentar la producción de glóbulos rojos al apuntar a los subconjuntos de CFU-E , proeritroblastos y eritroblastos basófilos en la diferenciación. La eritropoyetina tiene su efecto principal sobre los progenitores y precursores de los glóbulos rojos (que se encuentran en la médula ósea de los humanos) al promover su supervivencia al proteger estas células de la apoptosis o muerte celular.

La eritropoyetina es el principal factor eritropoyético que coopera con otros factores de crecimiento (p. ej., IL-3 , IL-6 , glucocorticoides y SCF ) implicados en el desarrollo del linaje eritroide a partir de progenitores multipotentes . Las células eritroides formadoras de ráfagas (BFU-E) inician la expresión del receptor de eritropoyetina y son sensibles a la eritropoyetina. La etapa posterior, la unidad formadora de colonias eritroide ( UFC-E ), expresa la densidad máxima del receptor de eritropoyetina y depende completamente de la eritropoyetina para una mayor diferenciación. Los precursores de los glóbulos rojos, los proeritroblastos y los eritroblastos basófilos, también expresan el receptor de eritropoyetina y, por tanto, se ven afectados por él.

Funciones no hematopoyéticas

Se informó que la eritropoyetina tiene una variedad de acciones más allá de la estimulación de la eritropoyesis, incluida la hipertensión dependiente de vasoconstricción , la estimulación de la angiogénesis y la promoción de la supervivencia celular mediante la activación de los receptores de EPO, lo que produce efectos antiapoptóticos en los tejidos isquémicos. Sin embargo, esta propuesta es controvertida y numerosos estudios no muestran ningún efecto. [5] También es inconsistente con los bajos niveles de receptores de EPO en esas células. Los ensayos clínicos en humanos con corazón isquémico, tejidos neurales y renales no han demostrado los mismos beneficios observados en animales. Además, algunos estudios de investigación han demostrado su efecto neuroprotector sobre la neuropatía diabética; sin embargo, estos datos no fueron confirmados en ensayos clínicos que se llevaron a cabo en los nervios peroneo profundo, peroneo superficial, tibial y sural. [6]

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que la eritropoyetina ejerce sus efectos uniéndose al receptor de eritropoyetina (EpoR). [7] [8] La EPO se une al receptor de eritropoyetina en la superficie progenitora de los glóbulos rojos y activa una cascada de señalización JAK2 . Esto inicia las vías STAT5 , PIK3 y Ras MAPK . Esto da como resultado la diferenciación, supervivencia y proliferación de la célula eritroide. [9] También se expresan SOCS1, SOCS3 y CIS, que actúan como reguladores negativos de la señal de citoquinas. [10]

La expresión del receptor de eritropoyetina de alto nivel se localiza en las células progenitoras eritroides. Si bien hay informes de que los receptores de EPO se encuentran en varios otros tejidos, como el corazón, los músculos, los riñones y el tejido nervioso central/periférico, esos resultados se ven confusos por la falta de especificidad de reactivos como los anticuerpos anti-EpoR. [11] En experimentos controlados, no se detecta un receptor de EPO funcional en esos tejidos. [12] En el torrente sanguíneo, los glóbulos rojos por sí mismos no expresan el receptor de eritropoyetina, por lo que no pueden responder a la EPO. Sin embargo, se ha informado que la longevidad de los glóbulos rojos en la sangre depende indirectamente de los niveles de eritropoyetina en plasma, un proceso denominado neocitólisis. [13] Además, existe evidencia concluyente de que la expresión del receptor de EPO está regulada positivamente en la lesión cerebral. [14]

Síntesis y regulación

Los niveles de eritropoyetina en sangre son bastante bajos en ausencia de anemia, alrededor de 10 mU/ml. Sin embargo, en estrés hipóxico, la producción de EPO puede aumentar hasta 1.000 veces, alcanzando 10.000 mU/ml de sangre. En los adultos, la EPO se sintetiza principalmente en las células intersticiales del lecho capilar peritubular de la corteza renal , y se producen cantidades adicionales en el hígado [15] [16] [17] y los pericitos en el cerebro . [18] Se cree que la regulación se basa en un mecanismo de retroalimentación que mide la oxigenación de la sangre y la disponibilidad de hierro. [19] Los factores de transcripción sintetizados constitutivamente para la EPO, conocidos como factores inducibles por hipoxia , se hidroxilan y se digieren proteosomalmente en presencia de oxígeno y hierro. Durante la normoxia , GATA2 inhibe la región promotora de EPO. Los niveles de GATA2 disminuyen durante la hipoxia y permiten promover la producción de EPO. [20]

La producción de eritropoyetina puede ser inducida tanto por HIF-2α como por PGC-1α . [21] La eritropoyetina también activa estos factores, lo que resulta en un circuito de retroalimentación positiva . [21]

Uso medico

Las eritropoyetinas disponibles para su uso como agentes terapéuticos se producen mediante tecnología de ADN recombinante en cultivo celular e incluyen Epogen/Procrit ( epoetina alfa ) y Aranesp ( darbepoetina alfa ); se utilizan en el tratamiento de la anemia resultante de la enfermedad renal crónica , [22] anemia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal ( enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa ) [23] y mielodisplasia derivada del tratamiento del cáncer ( quimioterapia y radiación ). Los prospectos incluyen advertencias en recuadros sobre un mayor riesgo de muerte, infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , tromboembolismo venoso y recurrencia de tumores, particularmente cuando se usan para aumentar los niveles de hemoglobina a más de 11 g/dL a 12 g/dL. [24]

Historia

En 1905, Paul Carnot propuso la idea de que una hormona regula la producción de glóbulos rojos. Después de realizar experimentos en conejos sometidos a sangría , Carnot y su estudiante de posgrado Clotilde-Camille Deflandre [25] atribuyeron un aumento en los glóbulos rojos en conejos a un factor hemotrópico llamado hematopoyetina. Eva Bonsdorff y Eeva Jalavisto llamaron a la sustancia hematopoyética "eritropoyetina". KR Reissman y Allan J. Erslev demostraron que cierta sustancia, que circula en la sangre, es capaz de estimular la producción de glóbulos rojos y aumentar el hematocrito . Esta sustancia fue purificada y confirmada como eritropoyetina. [19] [26]

En 1977, Goldwasser y Kung purificaron la EPO. [27] La ​​EPO pura permitió identificar parcialmente la secuencia de aminoácidos y aislar el gen. [19] La EPO sintética se utilizó con éxito por primera vez para corregir la anemia en 1987. [28] En 1985, Lin et al aislaron el gen de la eritropoyetina humana de una biblioteca de fagos genómicos y lo utilizaron para producir EPO. [29] En 1989, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la hormona Epogen para su uso en ciertas anemias. [30] [31]

Gregg L. Semenza y Peter J. Ratcliffe estudiaron el gen EPO y su regulación dependiente de oxígeno. Junto con William Kaelin Jr. , recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019 por su descubrimiento del factor inducible por hipoxia (HIF), que regula el gen EPO, así como otros genes, en respuesta a la hipoxia. [32]

Biosimilares

En diciembre de 2007, se aprobó el uso de Retacrit y Silapo (ambos epoetina zeta ) en la Unión Europea. [33] [34]

Uso como producto dopante

Como droga para mejorar el rendimiento , la EPO ha estado prohibida desde principios de la década de 1990, pero no estuvo disponible una primera prueba hasta los Juegos Olímpicos de Verano de 2000 . [35] Antes de que esta prueba estuviera disponible, algunos atletas fueron sancionados después de confesar haber usado EPO, por ejemplo en el asunto Festina , cuando se encontró un automóvil con productos dopantes para el equipo ciclista Festina.

La primera prueba de dopaje en ciclismo se utilizó en La Flèche Wallonne de 2001 . El primer corredor que dio positivo en aquella carrera fue Bo Hamburger , aunque posteriormente fue absuelto porque su muestra B no fue concluyente. [36]

El equipo ciclista profesional del Servicio Postal de EE. UU. , bajo el liderazgo de Lance Armstrong y Johan Bruyneel , llevó a cabo un sofisticado programa de dopaje que duró muchos años, a finales de los años 1990 y principios de los 2000. La eritropoyetina era una sustancia común utilizada por los ciclistas. [37]

Un estudio de 2007 demostró que la EPO tiene un efecto significativo sobre el rendimiento del ejercicio. [ aclarar ] [38] Un estudio de 2017 mostró que con un esfuerzo submáximo los efectos de la EPO no se distinguían de los de un placebo. Afirmando "[En] [esfuerzo] submáximo... [potencia media] no difirió entre grupos". Sin embargo, en "el nivel máximo [la producción de potencia de esfuerzo fue] mayor en el grupo de rHuEPO en comparación con el grupo de placebo". Entonces, aunque no hubo diferencias en niveles más bajos de esfuerzo en el esfuerzo máximo , el grupo de EPO aún tuvo un mejor desempeño que el grupo de placebo. [39]

En marzo de 2019, el artista estadounidense de artes marciales mixtas y ex campeón de peso gallo de UFC T.J. Dillashaw dio positivo por EPO en una prueba de drogas administrada por USADA , y fue despojado del título de peso gallo de UFC y suspendido por 2 años. [40] En septiembre de 2023, la dos veces campeona de tenis principal, Simona Halep, recibió una suspensión de 4 años por parte de la Agencia Internacional de Integridad del Tenis por dos infracciones distintas, una relacionada con el nivel de EPO en una muestra de sangre recolectada en agosto de 2022; Halep mantuvo su inocencia e indicó que apelaría la prohibición. [41]

La EPO se ha utilizado como agente para mejorar el rendimiento en las carreras de caballos desde al menos 2019. [42]

Referencias

  1. ^ "Eritropoyetina". Diccionario Merriam-Webster.com .
  2. ^ "Eritropoyetina". Dictionary.com íntegro (en línea). Dakota del Norte
  3. ^ "eritropoyetina - definición de eritropoyetina en inglés del diccionario de Oxford". OxfordDictionaries.com . Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2012 . Consultado el 20 de enero de 2016 .
  4. ^ Momaya A, Fawal M, Estes R (abril de 2015). "Sustancias que mejoran el rendimiento en el deporte: una revisión de la literatura". Medicina deportiva . 45 (4): 517–31. doi :10.1007/s40279-015-0308-9. PMID  25663250. S2CID  45124293.
  5. ^ Elliott S, Sinclair AM (2012). "El efecto de la eritropoyetina sobre las células normales y neoplásicas". Productos biológicos: objetivos y terapia . 6 : 163–89. doi : 10.2147/BTT.S32281 . PMC 3402043 . PMID  22848149. 
  6. ^ Hosseini-Zare MS, Dashti-Khavidaki S, Mahdavi-Mazdeh M, Ahmadi F, Akrami S (julio de 2012). "Respuesta de la neuropatía periférica a la eritropoyetina en pacientes diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal leve a moderada". Neurología Clínica y Neurocirugía . 114 (6): 663–7. doi :10.1016/j.clineuro.2012.01.007. PMID  22296650. S2CID  19516031.
  7. ^ Middleton SA, Barbone FP, Johnson DL, Thurmond RL, You Y, McMahon FJ, Jin R, Livnah O, Tullai J, Farrell FX, Goldsmith MA, Wilson IA, Jolliffe LK (mayo de 1999). "Los determinantes compartidos y únicos del receptor de eritropoyetina (EPO) son importantes para unir la EPO y el péptido mimético de la EPO". La Revista de Química Biológica . 274 (20): 14163–9. doi : 10.1074/jbc.274.20.14163 . PMID  10318834.
  8. ^ Livnah O, Johnson DL, Stura EA, Farrell FX, Barbone FP, You Y, Liu KD, Goldsmith MA, He W, Krause CD, Pestka S, Jolliffe LK, Wilson IA (noviembre de 1998). "Un complejo péptido antagonista-receptor de EPO sugiere que la dimerización del receptor no es suficiente para la activación". Biología estructural de la naturaleza . 5 (11): 993–1004. doi :10.1038/2965. PMID  9808045. S2CID  24052881.
  9. ^ Kasper, C. (2003). "Eritropoyetina". El manual de citocinas . págs. 149-166. doi :10.1016/B978-012689663-3/50011-9. ISBN 978-0-12-689663-3.
  10. ^ Hodges VM, Rainey S, Lappin TR, Maxwell AP (noviembre de 2007). "Fisiopatología de la anemia y eritrocitosis". Revisiones críticas en oncología/hematología . 64 (2): 139–58. doi :10.1016/j.critrevonc.2007.06.006. PMID  17656101.
  11. ^ Elliott S, Busse L, Bass MB, Lu H, Sarosi I, Sinclair AM, et al. (Marzo de 2006). "Los anticuerpos anti-receptor de Epo no predicen la expresión del receptor de Epo". Sangre . 107 (5): 1892–5. doi : 10.1182/sangre-2005-10-4066 . PMID  16249375.
  12. ^ Sinclair AM, Coxon A, McCaffery I, Kaufman S, Paweletz K, Liu L, et al. (mayo de 2010). "El receptor de eritropoyetina funcional es indetectable en células endoteliales, cardíacas, neuronales y renales". Sangre . 115 (21): 4264–72. doi : 10.1182/sangre-2009-10-248666 . PMID  20124513.
  13. ^ Risso A, Ciana A, Achilli C, Antonutto G, Minetti G (2014). "Neocitólisis: ¿ninguna, una o muchas? Una reevaluación y perspectivas de futuro". Fronteras en Fisiología . 5 : 54. doi : 10.3389/fphys.2014.00054 . PMC 3924315 . PMID  24592241. 
  14. ^ Ott C, Martens H, Hassouna I, Oliveira B, Erck C, Zafeiriou MP, et al. (Diciembre de 2015). "Expresión generalizada del receptor de eritropoyetina en el cerebro y su inducción por lesión". Medicina Molecular . 21 (1): 803–815. doi :10.2119/molmed.2015.00192. PMC 4818269 . PMID  26349059. 
  15. ^ Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L (marzo de 1957). "Papel del riñón en la eritropoyesis". Naturaleza . 179 (4560): 633–4. Código Bib :1957Natur.179..633J. doi :10.1038/179633a0. PMID  13418752. S2CID  4162940.
  16. ^ Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S (octubre de 1996). "Producción de eritropoyetina por células intersticiales de riñones de mono hipóxicos". Revista británica de hematología . 95 (1): 27–32. doi :10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x. PMID  8857934. S2CID  38309595.
  17. ^ Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H (eds.). Revisión de Ganong de Fisiología médica (24ª ed.). McGraw-Hill. pag. 709.ISBN​ 978-1-25-902753-6.
  18. ^ Ji P (noviembre de 2016). "Pericitos: nuevas células productoras de EPO en el cerebro". Sangre . 128 (21): 2483–2485. doi : 10.1182/sangre-2016-10-743880 . PMID  27884833.
  19. ^ abc Jelkmann W (marzo de 2007). "Eritropoyetina tras un siglo de investigación: más joven que nunca". Revista europea de hematología . 78 (3): 183–205. doi :10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x. PMID  17253966. S2CID  37331032.
  20. ^ Jelkmann W (marzo de 2011). "Regulación de la producción de eritropoyetina". La Revista de Fisiología . 589 (parte 6): 1251–8. doi :10.1113/jphysiol.2010.195057. PMC 3082088 . PMID  21078592. 
  21. ^ ab Packer M (2020). "Inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2i) como agente preventivo primario en el individuo sano: ¿una necesidad de un futuro ensayo clínico aleatorizado?". Circulación: Insuficiencia Cardíaca . 13 (9): e007197. doi : 10.1161/CIRCHEARFAILURE.120.007197 . PMID  32894987. S2CID  221540765.
  22. ^ "La historia de la eritropoyetina". www.hematology.org . 16 de febrero de 2018. Archivado desde el original el 18 de febrero de 2019 . Consultado el 18 de febrero de 2019 .
  23. ^ Liu S, Ren J, Hong Z, Yan D, Gu G, Han G, Wang G, Ren H, Chen J, Li J (febrero de 2013). "Eficacia de la eritropoyetina combinada con nutrición enteral para el tratamiento de la anemia en la enfermedad de Crohn: un estudio de cohorte prospectivo". Nutrición en la práctica clínica . 28 (1): 120–7. doi :10.1177/0884533612462744. PMID  23064018.
  24. ^ "Cambios en el etiquetado de seguridad: Epogen/Procrit (epoetina alfa) y Aranesp (darbepoetina alfa)". MedWatch: Programa de información de seguridad y notificación de eventos adversos de la FDA . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. 11 de agosto de 2011. Archivado desde el original el 12 de enero de 2017 . Consultado el 16 de diciembre de 2019 .
  25. ^ Carnot P, Deflandre C (1906). "Sur la actividad hematopoyética del suero en el curso de la regeneración del canto". compt. Desgarrar. Acad. Ciencia . 143 : 384–386.
  26. ^ Höke A (2005). La eritropoyetina y el sistema nervioso . Berlín: Springer. ISBN 978-0-387-30010-8. OCLC  64571745.[ página necesaria ]
  27. ^ Miyake T, Kung CK, Goldwasser E (agosto de 1977). "Purificación de eritropoyetina humana". La Revista de Química Biológica . 252 (15): 5558–64. doi : 10.1016/S0021-9258(19)63387-9 . PMID  18467.
  28. ^ Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW (enero de 1987). "Corrección de la anemia de la enfermedad renal terminal con eritropoyetina humana recombinante. Resultados de un ensayo clínico combinado de fase I y II". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 316 (2): 73–8. doi :10.1056/NEJM198701083160203. PMID  3537801.
  29. ^ Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smalling R, Egrie JC, Chen KK, Fox GM, Martin F, Stabinsky Z (noviembre de 1985). "Clonación y expresión del gen de la eritropoyetina humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (22): 7580–4. Código bibliográfico : 1985PNAS...82.7580L. doi : 10.1073/pnas.82.22.7580 . PMC 391376 . PMID  3865178. 
  30. ^ "Solución de Epogen-epoetina alfa". Medicina diaria . 25 de julio de 2018 . Consultado el 20 de abril de 2022 .
  31. ^ "Epogen: medicamentos aprobados por la FDA". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 13 de enero de 2017 . Consultado el 20 de abril de 2022 .
  32. ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019". Premio Nobel.org . 7 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 31 de octubre de 2021 . Consultado el 30 de octubre de 2019 .
  33. ^ "Retacrit EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 30 de diciembre de 2019 . Consultado el 2 de abril de 2020 .
  34. ^ "Silapo EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 22 de octubre de 2020 . Consultado el 2 de abril de 2020 .
  35. ^ "DETECCIÓN DE EPO". Agencia Mundial Antidopaje . Diciembre de 2014. Archivado desde el original el 7 de septiembre de 2017 . Consultado el 17 de diciembre de 2017 .
  36. ^ "Hamburguesa libre de uso de EPO". BBC. 10 de agosto de 2001. Archivado desde el original el 16 de abril de 2016 . Consultado el 17 de diciembre de 2017 .
  37. ^ Perecedero (10 de octubre de 2012). "Declaración del director ejecutivo de la USADA, Travis T. Tygart, sobre la conspiración de dopaje del equipo ciclista profesional del Servicio Postal de EE. UU. | Agencia Antidopaje de EE. UU. (USADA)". www.usada.org . Archivado desde el original el 26 de agosto de 2021 . Consultado el 26 de agosto de 2021 .
  38. ^ Thomsen JJ, Rentsch RL, Robach P, Calbet JA, Boushel R, Rasmussen P, Juel C, Lundby C (noviembre de 2007). "La administración prolongada de eritropoyetina humana recombinante aumenta el rendimiento submáximo más que la capacidad aeróbica máxima". Revista europea de fisiología aplicada . 101 (4): 481–6. doi :10.1007/s00421-007-0522-8. PMID  17668232. S2CID  6492432.
  39. ^ Heuberger JA, Rotmans JI, Gal P, Stuurman FE, van 't Westende J, Post TE, Daniels JM, Moerland M, van Veldhoven PL, de Kam ML, Ram H, de Hon O, Posthuma JJ, Burggraaf J, Cohen AF (agosto de 2017). "Efectos de la eritropoyetina sobre el rendimiento ciclista de ciclistas bien entrenados: un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo". La lanceta. Hematología . 4 (8): e374–e386. doi :10.1016/S2352-3026(17)30105-9. PMID  28669689.
  40. ^ "USADA suspende a Dillashaw 2 años por uso de EPO". ESPN.com . 9 de abril de 2019. Archivado desde el original el 10 de abril de 2019 . Consultado el 9 de abril de 2019 .
  41. ^ "Simona Halep: apelará la suspensión de 4 años por violaciones de dopaje", ESPN, 12 de septiembre de 2023
  42. ^ Munson, Emilie (6 de febrero de 2022). "El laboratorio de Nueva York pierde la batalla contra el dopaje en el juego del gato y el ratón de las carreras de caballos'". www.timesunion.com . Archivado desde el original el 6 de febrero de 2022 . Consultado el 7 de febrero de 2022 .

Otras lecturas

enlaces externos