Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
El receptor de eritropoyetina ( EpoR ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen EPOR . [5] EpoR es un péptido de 52 kDa con una sola cadena de carbohidratos que da como resultado una proteína de aproximadamente 56-57 kDa que se encuentra en la superficie de las células que responden a EPO. Es un miembro de la familia de receptores de citocinas . EpoR preexiste como dímeros. Originalmente se pensó que estos dímeros se formaban por interacciones del dominio extracelular, [6] sin embargo, ahora se asume que se forma por interacciones del dominio transmembrana [7] [8] y que la estructura original del sitio de interacción extracelular se debía a las condiciones de cristalización y no representa la conformación nativa. [9] La unión de un ligando de 30 kDa, la eritropoyetina (Epo), cambia el cambio conformacional del receptor, lo que resulta en la autofosforilación de las quinasas Jak2 que están preasociadas con el receptor (es decir, EpoR no posee actividad quinasa intrínseca y depende de la actividad de Jak2). [10] [11] En la actualidad, la función mejor establecida de EpoR es promover la proliferación y el rescate de los progenitores eritroides (glóbulos rojos) de la apoptosis . [5]
Función y mecanismo de acción
Truncamientos del receptor Epo murino y funciones conocidas. La diferenciación eritroide depende del regulador transcripcional GATA1 . Se cree que el EpoR contribuye a la diferenciación a través de múltiples vías de señalización, incluida la vía STAT5 . En la eritropoyesis, el EpoR es más conocido por inducir la supervivencia de los progenitores.
Los dominios citoplasmáticos del EpoR contienen una serie de fosfotirosinas que son fosforiladas por Jak2 y sirven como sitios de acoplamiento para una variedad de activadores de vías intracelulares y Stats (como Stat5 ). Además de activar la vía de la quinasa Ras/AKT y ERK/MAP, la fosfatidilinositol 3-quinasa /AKT y los factores de transcripción STAT , las fosfotirosinas también sirven como sitios de acoplamiento para las fosfatasas que afectan negativamente la señalización del EpoR para prevenir la sobreactivación que puede conducir a trastornos como la eritrocitosis. En general, los defectos en el receptor de eritropoyetina pueden producir eritroleucemia y eritrocitosis familiar . Las mutaciones en las quinasas Jak2 asociadas con el EpoR también pueden conducir a la policitemia vera. [12]
Supervivencia eritroide
La función principal de EpoR es promover la proliferación de células progenitoras eritroides y rescatarlas de la muerte celular. [13] La señalización Jak2-Stat5 inducida por EpoR, junto con el factor transcripcional GATA-1, induce la transcripción de la proteína pro-supervivencia Bcl-xL. [14] Además, EpoR ha sido implicado en la supresión de la expresión de los receptores de muerte Fas, Trail y TNFa que afectan negativamente a la eritropoyesis. [15] [16] [17]
Con base en la evidencia actual, aún se desconoce si Epo/EpoR causan directamente la "proliferación y diferenciación" de los progenitores eritroides in vivo, aunque dichos efectos directos se han descrito con base en trabajos in vitro.
Diferenciación eritroide
Se cree que la diferenciación eritroide depende principalmente de la presencia e inducción de factores de transcripción eritroides como GATA-1, FOG-1 y EKLF, así como de la supresión de factores de transcripción mieloides/linfoides como PU.1. [18] Los efectos directos y significativos de la señalización de EpoR específicamente sobre la inducción de genes específicos de eritroides como la beta-globina, han sido principalmente elusivos. Se sabe que GATA-1 puede inducir la expresión de EpoR. [19] A su vez, la vía de señalización PI3-K/AKT de EpoR aumenta la actividad de GATA-1. [20]
Ciclo/proliferación celular eritroide
La inducción de la proliferación por el EpoR es probablemente dependiente del tipo de célula. Se sabe que el EpoR puede activar vías de señalización mitogénica y puede conducir a la proliferación celular en líneas celulares eritroleucémicas in vitro , varias células no eritroides y células cancerosas. Hasta ahora, no hay evidencia suficiente de que in vivo , la señalización del EpoR pueda inducir a los progenitores eritroides a experimentar división celular, o si los niveles de Epo pueden modular el ciclo celular. [13] La señalización del EpoR todavía puede tener un efecto de proliferación sobre los progenitores BFU-e, pero estos progenitores no pueden identificarse, aislarse y estudiarse directamente. Los progenitores CFU-e ingresan al ciclo celular en el momento de la inducción de GATA-1 y la supresión de PU.1 de una manera de desarrollo en lugar de debido a la señalización del EpoR. [21] Las etapas de diferenciación posteriores (de proeritroblasto a eritroblasto ortocromático) implican una disminución del tamaño celular y la expulsión final del núcleo, y es probable que dependan solo de la señalización de EpoR para su supervivencia. Además, algunas evidencias sobre la macrocitosis en estrés hipóxico (cuando la Epo puede aumentar 1000 veces) sugieren que la mitosis en realidad se omite en etapas eritroides posteriores, cuando la expresión de EpoR es baja o ausente, para proporcionar una reserva de emergencia de glóbulos rojos lo antes posible. [22] [23] Estos datos, aunque a veces circunstanciales, sostienen que existe una capacidad limitada para proliferar específicamente en respuesta a Epo (y no a otros factores). En conjunto, estos datos sugieren que EpoR en la diferenciación eritroide puede funcionar principalmente como un factor de supervivencia, mientras que su efecto sobre el ciclo celular (por ejemplo, la tasa de división y los cambios correspondientes en los niveles de ciclinas e inhibidores de Cdk) in vivo aguarda más investigación. Sin embargo, en otros sistemas celulares, EpoR puede proporcionar una señal proliferativa específica.
Compromiso de los progenitores multipotentes con el linaje eritroide
El papel de EpoR en el compromiso de linaje no está claro en la actualidad. La expresión de EpoR puede extenderse hasta el compartimento de células madre hematopoyéticas. [24] Se desconoce si la señalización de EpoR desempeña un papel permisivo (es decir, induce solo la supervivencia) o instructivo (es decir, regula positivamente los marcadores eritroides para bloquear a los progenitores en una ruta de diferenciación predeterminada) en progenitores multipotentes tempranos para producir cantidades suficientes de eritroblastos. Las publicaciones actuales en el campo sugieren que es principalmente permisivo. Se demostró que la generación de progenitores BFU-e y CFU-e era normal en embriones de roedores eliminados para Epo o EpoR. [25] Un argumento en contra de tal falta de requisito es que en respuesta a Epo o estrés hipóxico, el número de etapas eritroides tempranas, BFU-e y CFU-e, aumenta drásticamente. Sin embargo, no está claro si es una señal instructiva o, nuevamente, una señal permisiva. Un punto adicional es que las vías de señalización activadas por el EpoR son comunes a muchos otros receptores; reemplazar el EpoR con el receptor de prolactina apoya la supervivencia y diferenciación eritroide in vitro . [26] [27] En conjunto, estos datos sugieren que el compromiso con el linaje eritroide probablemente no ocurre debido a la función instructiva aún desconocida del EpoR, sino posiblemente debido a su papel en la supervivencia en las etapas progenitoras multipotentes.
Estudios en animales sobre mutaciones del receptor Epo
Los ratones con EpoR truncado [28] son viables, lo que sugiere que la actividad de Jak2 es suficiente para sustentar la eritropoyesis basal activando las vías necesarias sin que se necesiten sitios de acoplamiento de fosfatirosina. La forma EpoR-H del truncamiento de EpoR contiene la primera y, se podría argumentar, la más importante tirosina 343 que sirve como sitio de acoplamiento para la molécula Stat5, pero carece del resto de la cola citoplasmática. Estos ratones exhiben una eritropoyesis elevada que es coherente con la idea de que el reclutamiento de fosfatasa (y, por lo tanto, el cierre de la señalización) es aberrante en estos ratones.
El receptor EpoR-HM también carece de la mayor parte del dominio citoplasmático y contiene la tirosina 343 que fue mutada a fenilalanina, lo que lo hace inadecuado para el acoplamiento y la activación eficientes de Stat5. Estos ratones son anémicos y muestran una respuesta deficiente al estrés hipóxico, como el tratamiento con fenilhidrazina o la inyección de eritropoyetina. [28]
Los ratones deficientes en EpoR tienen defectos en el corazón, el cerebro y la vasculatura. Estos defectos pueden deberse a bloqueos en la formación de glóbulos rojos y, por lo tanto, a un suministro insuficiente de oxígeno a los tejidos en desarrollo, ya que los ratones modificados genéticamente para expresar receptores de Epo solo en células eritroides se desarrollan normalmente.
Importancia clínica
Los defectos en el receptor de eritropoyetina pueden producir eritroleucemia y eritrocitosis familiar . [5] La sobreproducción de glóbulos rojos aumenta la probabilidad de eventos cardiovasculares adversos, como trombosis y accidente cerebrovascular.
En raras ocasiones, pueden surgir mutaciones aparentemente beneficiosas en el EpoR, donde un mayor número de glóbulos rojos permite un mejor suministro de oxígeno en eventos de resistencia atlética sin efectos adversos aparentes sobre la salud del atleta (como por ejemplo en el atleta finlandés Eero Mäntyranta ). [29]
Se informó que la eritropoyetina mantiene las células endoteliales y promueve la angiogénesis tumoral , por lo tanto, la desregulación de EpoR puede afectar el crecimiento de ciertos tumores. [30] [31] Sin embargo, esta hipótesis no es universalmente aceptada.
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor de eritropoyetina interactúa con:
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