La colangitis biliar primaria ( CBP ), anteriormente conocida como cirrosis biliar primaria , es una enfermedad autoinmune del hígado . [1] [2] [3] Es el resultado de una destrucción lenta y progresiva de los pequeños conductos biliares del hígado, lo que hace que la bilis y otras toxinas se acumulen en el hígado, una afección llamada colestasis . Un daño lento adicional al tejido hepático puede provocar cicatrices, fibrosis y, finalmente, cirrosis .
Los síntomas más comunes son cansancio , picazón y, en casos más avanzados, ictericia . En los casos iniciales, los únicos cambios pueden ser los que se observan en los análisis de sangre. [4]
La CBP es una enfermedad relativamente rara que afecta a una de cada 3000 a 4000 personas. [5] [6] Al igual que muchas otras enfermedades autoinmunes, es mucho más común en mujeres, [7] con una proporción de sexos de al menos 9:1 entre mujeres y hombres. [1] Las razones de esta disparidad no están claras, pero pueden involucrar la expresión de hormonas sexuales como el estrógeno , que afectan la respuesta del sistema inmunológico. [7]
La enfermedad se reconoce al menos desde 1851 y en 1949 se la denominó "cirrosis biliar primaria". [8] Debido a que la cirrosis es una característica exclusiva de la enfermedad avanzada, en 2014 los grupos de defensa de los pacientes propusieron cambiar su nombre a "colangitis biliar primaria". [9] [10]
Las personas con CBP experimentan fatiga (80%); este es un síntoma inespecífico y puede ser debilitante, con un gran impacto en la calidad de vida. Su patogenia aún se desconoce y es bastante difícil explorar su especificidad y tratarla. Las comorbilidades que podrían contribuir o empeorar la fatiga, como la depresión, el hipotiroidismo, la anemia, la obesidad o los efectos secundarios de los medicamentos, deben identificarse y tratarse rápidamente. La piel seca y los ojos secos también son comunes. El prurito ocurre en el 20-70% de los casos, [4] y puede desarrollarse en cualquier etapa de la enfermedad. Los libros de texto tienden a describir el prurito en los pies y las manos, pero los pacientes también pueden experimentar picazón en el cuero cabelludo, la cara, la espalda u otras áreas. El prurito suele ser de intensidad leve a moderada. Puede manifestarse como una sensación de hormigueo, hormigueo o ardor, y puede desarrollarse incluso con pruebas de función hepática normales. No se correlaciona con la progresión de la enfermedad hepática e incluso puede mejorar o desaparecer a medida que avanza la enfermedad. Dado el impacto en la calidad de vida y el sueño nocturno, el prurito también se correlaciona con la fatiga. En raras ocasiones puede ser grave, no responder al tratamiento médico y requerir un trasplante de hígado. El prurito es característicamente intermitente, empeora por la noche y mejora durante el verano. Las personas con CBP más grave pueden presentar ictericia (coloración amarillenta de los ojos y la piel). [4] La CBP afecta la densidad ósea y aumenta el riesgo de fractura . [4] Pueden aparecer xantelasmas (lesiones cutáneas alrededor de los ojos) u otros xantomas como resultado del aumento de los niveles de colesterol. [11]
La cirrosis hepática puede evolucionar a cirrosis hepática, lo que a su vez puede provocar una serie de síntomas o complicaciones, entre ellos:
Las personas con CBP también pueden presentar a veces hallazgos de un trastorno autoinmune extrahepático asociado, como enfermedad tiroidea o artritis reumatoide o síndrome de Sjögren (en hasta el 80% de los casos). [11] [12]
La CBP tiene una base inmunológica y se clasifica como un trastorno autoinmunitario. Es el resultado de una destrucción lenta y progresiva de los conductos biliares pequeños del hígado, y en las primeras etapas de la enfermedad se ven afectados los conductos intralobulillares y los canales de Hering (conductos intrahepáticos).
La mayoría de las personas con CBP (más del 90 %) tienen anticuerpos antimitocondriales (AMA) contra el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC-E2), un complejo enzimático que se encuentra en las mitocondrias . Las personas que son negativas para AMA suelen ser positivas cuando se utilizan métodos de detección más sensibles. [13]
Las personas con CBP también pueden haber sido diagnosticadas con otra enfermedad autoinmune, como una afección reumatológica, endocrinológica, gastrointestinal, pulmonar o dermatológica, lo que sugiere anomalías genéticas e inmunitarias compartidas. [12] Las asociaciones comunes incluyen el síndrome de Sjögren , la esclerosis sistémica , la artritis reumatoide , el lupus , el hipotiroidismo y la enfermedad celíaca . [14] [15]
Desde hace tiempo se ha considerado que la predisposición genética a padecer la enfermedad es importante. Entre las pruebas de ello se incluyen casos de CBP en miembros de la familia, gemelos idénticos que padecen la enfermedad (concordancia) y la agrupación de la CBP con otras enfermedades autoinmunes. En 2009, un grupo de investigadores dirigido por canadienses publicó en el New England Journal of Medicine los resultados del primer estudio de asociación del genoma completo de la CBP . [16] [17] Esta investigación reveló que partes de la cascada de señalización de IL12, en particular los polimorfismos IL12A e IL12RB2, son importantes en la etiología de la enfermedad, además de la región HLA. En 2012, dos estudios independientes de asociación de la CBP aumentaron el número total de regiones genómicas asociadas a 26, lo que implica a muchos genes implicados en la regulación de las citocinas, como TYK2 , SH2B3 y TNFSF11 . [18] [19]
Un estudio de más de 2000 pacientes identificó un gen, POGLUT1 , que parecía estar asociado con esta afección. [20] Estudios anteriores también han sugerido que este gen podría estar involucrado. La proteína implicada es una O-glucosiltransferasa del retículo endoplasmático .
Se ha asociado a esta enfermedad una alfaproteobacteria Gram-negativa ambiental , Novosphingobium aromaticivorans [21] , y varios informes sugieren un papel etiológico para este organismo. [22] [23] [24] El mecanismo parece ser una reacción cruzada entre las proteínas de la bacteria y las proteínas mitocondriales de las células hepáticas. El gen que codifica CD101 también puede desempeñar un papel en la susceptibilidad del huésped a esta enfermedad. [25]
Una de las causas principales es la falta de tolerancia inmunitaria frente al complejo de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial (PDC-E2), y la liberación del antígeno en cuerpos apoptóticos o "apótopos" conduce a la localización anatómica. [26] Esta autorreactividad también puede darse con otras proteínas, incluidas las proteínas del poro nuclear gp210 y p62 . La expresión de gp210 ha aumentado en el conducto biliar de pacientes positivos para anti-gp210, y estas proteínas pueden estar asociadas con el pronóstico. [27]
Actualmente, la mayoría de los pacientes son diagnosticados cuando están asintomáticos, después de haber sido remitidos al hepatólogo por pruebas de función hepática anormales (principalmente GGT o fosfatasa alcalina elevadas) realizadas para análisis de sangre de detección anuales. Otros escenarios frecuentes incluyen la detección de pacientes con enfermedades autoinmunes no hepáticas, por ejemplo, artritis reumatoide, o la investigación del colesterol elevado, la evaluación del prurito o la colestasis no resuelta después del parto . El diagnóstico de CBP es generalmente sencillo. Las bases para un diagnóstico definitivo son:
Dada la alta especificidad de los marcadores serológicos, la biopsia hepática no es necesaria para el diagnóstico de la CBP; sin embargo, sigue siendo necesaria cuando no hay anticuerpos específicos contra la CBP o cuando se sospecha la coexistencia de hepatitis autoinmune o esteatohepatitis no alcohólica. La biopsia hepática puede ser útil para estadificar la enfermedad en busca de fibrosis y ductopenia. Por último, también puede ser adecuada en presencia de otras comorbilidades extrahepáticas.
En el examen microscópico de muestras de biopsia hepática, la colangitis biliar primaria se caracteriza por una inflamación crónica, no supurativa, que rodea y destruye los conductos biliares interlobulillares y septales. Estos hallazgos histopatológicos en la colangitis biliar primaria incluyen: [32]
Los sistemas de puntuación de Ludwig y Scheuer se han utilizado históricamente para estratificar cuatro estadios de la CBP, donde el estadio 4 indica la presencia de cirrosis. En el nuevo sistema de Nakanuma, el estadio de la enfermedad se basa en la fibrosis, la pérdida de la vía biliar y las características de la colestasis, es decir, la deposición de gránulos positivos para orceína , mientras que el grado de actividad necroinflamatoria se basa en la colangitis y la hepatitis interfacial. La acumulación de gránulos positivos para orceína se produce de manera uniforme en todo el hígado con CBP, lo que significa que la estadificación mediante el sistema de Nakanuma es más fiable en lo que respecta a la variabilidad del muestreo.
La biopsia hepática para el diagnóstico y estadificación de la CBP perdió popularidad después de la evidencia de una distribución irregular de las lesiones del conducto y fibrosis en el órgano. La amplia disponibilidad de medidas no invasivas de fibrosis significa que la biopsia hepática para la estadificación de la CBP es algo obsoleta. Sin embargo, la biopsia hepática sigue siendo útil en ciertos entornos. Las principales indicaciones son confirmar el diagnóstico de CBP cuando no hay anticuerpos específicos de CBP y confirmar un diagnóstico de CBP con características de HAI (es decir, superposición de CBP-HAI). La biopsia hepática también es útil para evaluar la contribución relativa de cada lesión hepática cuando hay una enfermedad hepática comórbida, como la esteatohepatitis no alcohólica. En pacientes con respuesta inadecuada al UDCA, la biopsia hepática puede proporcionar la explicación y, sin duda, podría informar la estratificación del riesgo. Por ejemplo, puede identificar un síndrome variante previamente insospechado, esteatohepatitis o hepatitis de interfaz de gravedad moderada o mayor. También es útil en pacientes colestásicos negativos a anticuerpos específicos de AMA y ANA para indicar un proceso alternativo, por ejemplo, sarcoidosis, colangitis esclerosante primaria de conductos pequeños o ductopenia idiopática del adulto.
El tratamiento médico de la CBP tiene como objetivo la progresión de la enfermedad y el control de los síntomas. El tratamiento de primera línea para la CBP es el ácido ursodesoxicólico (UDCA). [33] [34] El UDCA ha sido el único fármaco disponible durante dos décadas y, más recientemente, el ácido obeticólico (OCA), un análogo de ácido biliar hidrófobo semisintético, ha sido autorizado para pacientes que no responden al UDCA o que son intolerantes al UDCA. Se han estudiado otros agentes, incluidos los inmunosupresores, pero faltan pruebas sólidas de su beneficio. [11] [35] [36]
El UDCA mejora los niveles de enzimas hepáticas, ralentiza la progresión histológica y mejora la supervivencia sin trasplante de hígado. [37] [11] El UDCA también reduce la necesidad de trasplante de hígado. [33] El UDCA debe tomarse en una dosis de 13 a 15 mg por kg de peso corporal por día, [34] generalmente en dos dosis divididas cada día. [33] Las químicas hepáticas generalmente mejoran en unas pocas semanas de comenzar el UDCA, y el 90% de cualquier beneficio se observa después de 6 a 9 meses de terapia. [33] Las químicas hepáticas deben reevaluarse después de 1 año de tratamiento. [33] El UDCA generalmente se continúa de por vida. [34] Hasta el 40% de las personas no responden al tratamiento con UDCA. [33] Los pacientes con CBP que tienen una respuesta inadecuada al UDCA o aquellos pocos (menos del 3%) que son intolerantes al UDCA son candidatos para terapias de segunda línea.
El ácido obeticólico (OCA) está aprobado por la FDA para el tratamiento de la CBP en personas intolerantes o que no responden al UDCA. [33] El OCA es un agonista del receptor farnesoide X y produce un aumento del flujo biliar ( coleresis ). El OCA se inicia con 5 mg diarios y se deben volver a controlar las características químicas del hígado después de 3 meses de tratamiento. Si las características químicas del hígado permanecen elevadas, se puede aumentar la dosis de OCA a 10 mg por día. El efecto secundario más común del OCA es el prurito.
Los derivados del ácido fíbrico, o fibratos , son agonistas del receptor activador del proliferador de peroxisomas (PPAR), un receptor nuclear involucrado en varias vías metabólicas. Si bien los fibratos están aprobados para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, ejercen efectos anticolestáticos y se han estudiado para el tratamiento de la CBP. [33] Entre los fibratos, el bezafibrato y el fenofibrato , agonistas selectivos de PPAR-alfa, se han estudiado ampliamente como agentes terapéuticos debido a su capacidad potencial para disminuir la síntesis de ácidos biliares y la inflamación hepática relacionada con los ácidos biliares. Un ensayo controlado aleatorizado en 2018 mostró su eficacia en pacientes con respuesta inadecuada al UDCA. Si bien los fibratos pueden considerarse un tratamiento fuera de etiqueta para la CBP que no responde al UDCA, no deben usarse en la cirrosis descompensada. [33]
Elafibranor (Iqirvo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2024. [38]
Se están investigando medicamentos adicionales como tratamientos potenciales para la CBP, y se ha descubierto que son ineficaces como agentes únicos (monoterapia), incluyendo: clorambucilo , colchicina , ciclosporina , corticosteroides , azatioprina , malotilato , metotrexato, micofenolato de mofetilo , penicilamina y talidomida . [33] La budesonida se puede utilizar como un tratamiento no aprobado para la CBP, aunque su eficacia es controvertida. [33] Seladelpar , un agonista del receptor PPAR-delta , se está estudiando para el tratamiento de la CBP. [39] [40]
Seladelpar (Livdelzi) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2024. [41]
El prurito es un síntoma común en las personas con CBP. El tratamiento de primera línea del prurito consiste en resinas de intercambio aniónico, como colestiramina, colestipol o colesevalam. [33] Estas resinas de intercambio aniónico son sustancias no absorbibles, con una carga altamente positiva que se unen a los ácidos biliares, que son aniones con carga negativa. [33] Las resinas de intercambio aniónico alivian la picazón causada por el exceso de ácidos biliares en la circulación al unirse a los ácidos biliares en el intestino y facilitar la eliminación. Las resinas de intercambio aniónico pueden causar hinchazón o estreñimiento. [33] La colestiramina puede afectar la absorción de UDCA; si es necesaria, debe tomarse al menos 60 minutos antes o 4 horas después de tomar UDCA. [33]
Las opciones de tratamiento para el prurito que no mejora con resinas de intercambio aniónico incluyen: rifampicina , naltrexona o sertralina . [33] La rifampicina puede causar raramente daño hepático inducido por fármacos y debe evitarse si la bilirrubina sérica está elevada (más de 2,5 mg/dl). Las enzimas hepáticas deben controlarse después de comenzar el tratamiento con rifampicina. [34] La rifampicina induce enzimas, lo que resulta en numerosas interacciones farmacológicas potenciales. [33] Los antagonistas opioides pueden causar una reacción autolimitada similar a la abstinencia de opioides, con dolor abdominal, presión arterial elevada, taquicardia, piel de gallina, pesadillas y despersonalización. [33] Para evitar tales reacciones, la dosis debe comenzar baja y aumentarse gradualmente. [33]
La introducción del UDCA ha cambiado drásticamente el patrón y la evolución de la enfermedad. Numerosos ensayos y estudios observacionales han demostrado su eficacia en la bioquímica hepática, la progresión histológica y la supervivencia sin trasplante. [46]
Entre los pacientes tratados con UDCA, el grado de mejoría de la bioquímica hepática, es decir, la respuesta al UDCA, identifica a los pacientes con un pronóstico a largo plazo diferente. En ausencia de cirrosis, las personas que experimentan una mejoría de las enzimas hepáticas hasta el rango normal con el tratamiento con UDCA tienen una supervivencia excelente, que puede ser similar a la de la población general. [47] Sin embargo, la supervivencia se reduce significativamente en aquellos con bioquímica hepática anormal durante el tratamiento.
Los dos parámetros más importantes para evaluar la respuesta al UDCA son la fosfatasa alcalina y la bilirrubina total. Se han desarrollado definiciones cualitativas y cuantitativas de la respuesta al UDCA, basadas en los cambios de la bilirrubina, las transaminasas y la fosfatasa alcalina, después de un período de 6 a 24 meses de tratamiento con UDCA a una dosis de 13–15 mg/kg/día. [48]
Los pacientes en el momento del diagnóstico pueden ser estratificados por riesgo en función de la probabilidad de respuesta al UDCA. Esto es relevante para identificar a los pacientes que serían elegibles para terapias de segunda línea antes de esperar a que el tratamiento con UDCA falle, con un posible impacto en la evolución de la enfermedad. [49]
El carcinoma hepatocelular (CHC) es poco frecuente en la CBP. Estudios de cohorte a gran escala recientes destacaron que la falta de respuesta al UDCA después de 12 meses de tratamiento y el sexo masculino se asocian con un mayor riesgo futuro de desarrollar CHC en la CBP.
Después del trasplante de hígado, la recurrencia de la enfermedad puede llegar al 18% a los cinco años y hasta al 30% a los 10 años. No existe consenso sobre los factores de riesgo de recurrencia de la enfermedad. [50]
Los estudios epidemiológicos indican tasas de incidencia heterogéneas de 0,33 a 5,8 por 100.000 habitantes por año y tasas de prevalencia de 1,9 a 40,2 por 100.000 habitantes. Estas cifras, en particular la prevalencia, han mostrado un cierto aumento en las últimas décadas. La mejora de las herramientas de diagnóstico, el aumento de la conciencia de la enfermedad y el registro digitalizado de pacientes con la facilitación de la detección de casos, junto con la mejora de la supervivencia, probablemente contribuyeron al aumento de las tasas de prevalencia. La enfermedad se ha descrito en todo el mundo, aunque América del Norte y el norte de Europa han mostrado las tasas de incidencia y prevalencia más altas. Se desconoce si existe una variación real en la prevalencia de la enfermedad entre poblaciones de diferentes áreas geográficas y de diferente etnia o si esto es una consecuencia de una diferencia en la calidad de los estudios. [5] [6] La CBP es más común en mujeres, con una proporción mujer:hombre de al menos 9:1. La incidencia máxima de la CBP se da en la quinta década de la vida. En algunas áreas de los EE. UU. y el Reino Unido, se estima que la prevalencia es tan alta como una en 4.000. Esto es mucho más común que en América del Sur o África, lo que puede deberse a un mejor reconocimiento en los EE. UU. y el Reino Unido. [5] [6] Los familiares de primer grado pueden tener un aumento de prevalencia de hasta 500 veces, pero se debate si este riesgo es mayor en los familiares de la misma generación o en la siguiente.
La CBP se considera un ejemplo claro de la preponderancia femenina en la autoinmunidad, con una proporción de mujeres a hombres de hasta 9:1, confirmada por grandes estudios de cohorte, aunque algunos datos recientes, basados en registros administrativos, sugieren una prevalencia masculina en aumento. Se han descrito defectos importantes de los cromosomas sexuales, es decir, mayor monosomía X en pacientes femeninas y mayor pérdida del cromosoma Y en pacientes masculinos, que bien podrían explicar la mayor predisposición femenina a desarrollar CBP. [51]
Una asociación de una mayor incidencia de CBP en latitudes más distantes del ecuador es similar al patrón observado en la esclerosis múltiple . [52]
El inicio típico de la enfermedad se produce entre los 30 y 60 años, aunque se han descrito casos de pacientes diagnosticados entre los 15 y 93 años. La prevalencia de CBP en mujeres mayores de 45 años podría superar una en aproximadamente 800 individuos.
El primer informe de la enfermedad data de 1851 por Addison y Gull, quienes describieron un cuadro clínico de ictericia progresiva en ausencia de obstrucción mecánica de los grandes conductos biliares. Ahrens et al. en 1950 publicaron la primera descripción detallada de 17 pacientes con esta afección y acuñaron el término "cirrosis biliar primaria". En 1959, Dame Sheila Sherlock informó sobre una serie adicional de pacientes con CBP y reconoció que la enfermedad podía diagnosticarse en una etapa precirrótica y propuso el término "colestasis intrahepática crónica" como descripción más apropiada de esta enfermedad, pero esta nomenclatura no logró ser aceptada y el término "cirrosis biliar primaria" perduró durante décadas. En 2014, para corregir la inexactitud y eliminar el estigma social de la cirrosis, así como todos los malentendidos, desventajas y discriminación que emanan de este nombre inapropiado en la vida diaria de los pacientes, las asociaciones hepáticas internacionales acordaron cambiar el nombre de la enfermedad a "colangitis biliar primaria", como se la conoce ahora. [53] [8] [54] [55]
La Fundación PBC es una organización benéfica internacional con sede en el Reino Unido que ofrece apoyo e información a personas con CBP y a sus familias y amigos. [56] Hace campaña para aumentar el reconocimiento del trastorno, mejorar el diagnóstico y los tratamientos, y estima que más de 8000 personas no están diagnosticadas en el Reino Unido. [57] [58] La Fundación ha apoyado la investigación sobre la CBP, incluido el desarrollo de la medida de calidad de vida PBC-40 publicada en 2004 [59] y ayudó a establecer el Estudio Genético de la CBP. [18] [60] Fue fundada por Collette Thain en 1996, después de que le diagnosticaran la enfermedad. [57] Thain recibió la Orden del Imperio Británico de MBE en 2004 por su trabajo con la Fundación. [61] La Fundación PBC ayudó a iniciar la campaña de cambio de nombre en 2014. [9] [10] [62]
La Organización PBCers es un grupo de apoyo a pacientes sin fines de lucro con sede en Estados Unidos que fue fundado por Linie Moore en 1996; aboga por una mayor concienciación sobre la enfermedad y nuevos tratamientos. [63] Apoyó la iniciativa de cambio de nombre. [10]
Guía de práctica de la AASLD
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